Idealny czas na założenie antykoncepcji wewnątrzmacicznej po leczeniu medycznym niecałkowitej aborcji w pierwszym trymestrze ciąży (PAIC)

Uzasadnienie badania:

Wczesne wprowadzenie IUC po pierwszym trymestrze aborcji medycznej stwarza możliwość wykorzystania ograniczonych zasobów ludzkich w warunkach o niskim poziomie zasobów. Wcześniejsze badania wykazały wyższe wskaźniki kontynuacji i zadowolenia pacjentów z wczesnej IUC niż ze standardową inicjacją między 2-4 tygodniami po medycznym PAC. Nie ma również potrzeby stosowania dodatkowej antykoncepcji z wczesną IUC, jak w przypadku standardowej IUC.

Cel: Porównanie wskaźników wydalania i kontynuacji po sześciu miesiącach między wczesną IUC a standardową wkładką wewnątrzmaciczną wśród kobiet leczonych za pomocą mPAC po niecałkowitej aborcji w pierwszym trymestrze ciąży.

Hipoteza zerowa: Wczesne założenie IUC ma wyższy wskaźnik wydalenia i kontynuacji stosowania niż standardowe założenie po leczeniu medycznym wśród kobiet z niecałkowitą aborcją w pierwszym trymestrze w ciągu sześciu miesięcy z marginesem równoważności wynoszącym 7,5%.

Hipoteza alternatywna: Wczesne założenie IUC ma podobne wskaźniki wydalenia i kontynuacji stosowania jak standardowe założenie po leczeniu medycznym wśród kobiet z niecałkowitą aborcją w pierwszym trymestrze w ciągu sześciu miesięcy z marginesem równoważności wynoszącym 7,5%.

Wielkość próby i obliczona moc: przy założeniu 95% „sukcesu” (wkładki wewnątrzmaciczne niewydalone) w obu grupach przy mocy 90% i współczynniku alfa równym 0,05, badacze musieliby zrandomizować 905 kobiet w każdej grupie.

Obliczając wielkość próby dla losowego doboru klastrów, w metaanalizie przeprowadzonej przez Adamsa mediana ICC została zaobserwowana na poziomie 0,005. Biorąc pod uwagę obliczenie liczebności próby z 1770 r., dla 15 skupień (jednostek), średnia wielkość skupień = 1770/15 = 118 Stosując wzór, badacze uzyskują DE = 1,585 Ogólna wielkość próby = 1770 * 1,585 = 1805 Dostosowanie do 15% straty w celu obserwacji daje łączną wielkość próby 2076

Oszacowanie wielkości próby dla wskaźników kontynuacji po 6 miesiącach:

Shimoni odnotował sześciomiesięczne wykorzystanie na poziomie 69% i 60% odpowiednio dla wczesnych i standardowych wkładek.

Na podstawie marginesu równoważności wynoszącego 7,5% potrzebna jest próba o wielkości 497. Dla 15 klastrów (jednostek) średnia wielkość klastrów = 994/15 = 66 Stosując wzór DE = 1,585 Ogólna wielkość próby = 994 * 1,585 = 1575 Wybór większej liczebności próby i 15-procentowa strata do obserwacji, co jest powszechnie obserwowane w badaniach nad aborcją. W ten sposób badacze zrandomizują 2076 kobiet.

Randomizacja: sekwencja randomizacji zostanie wygenerowana przy użyciu pakietu oprogramowania STATA 12 w stosunku alokacji 1:1 przy użyciu permutowanego bloku o rozmiarze 4, który będzie zmieniany losowo. Randomizację przeprowadzi biostatystyk, który pozostanie z listą randomizacji. Proces ten zostanie zakończony przed rozpoczęciem badania. Badacze i asystenci naukowi nie będą mieli dostępu do listy randomizacji.

Ukrywanie alokacji: zostaną użyte sekwencyjnie ponumerowane, identyczne, nieprzezroczyste, zapieczętowane koperty przygotowane przez personel, który w inny sposób nie był zaangażowany w badanie, w celu ukrycia wcześniej określonej alokacji antykoncepcji wewnątrzmacicznej przed klinicystami, personelem badawczym i uczestnikami. Po badaniu przesiewowym kobiety, które będą kwalifikować się do IUC, zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej wczesne lub standardowe założenie IUC przez inny zespół niż ten, który zapewnił przydział.

Zaślepienie: Badanie będzie otwarte. Wybór projektu badania: Badanie będzie próbą równoważności. Rejestracja: Wszystkie kobiety z niecałkowitymi aborcjami w pierwszym trymestrze ciąży leczonymi medycznie Mizoprostolem zostaną zaproszone do udziału w badaniu podczas wstępnej konsultacji ambulatoryjnej. Kobiety otrzymają szczegółowe ustne i pisemne informacje dotyczące badania. Świadoma zgoda zostanie podpisana przez lekarza prowadzącego i kobietę przed randomizacją i innymi czynnościami związanymi z badaniem.

Przydział i leczenie: Wyznaczone pielęgniarki i lekarze biorący udział w badaniu będą odpowiedzialni za rekrutację i badanie uczestników badania w przychodni. Kwalifikujące się kobiety zostaną losowo przydzielone do: grupy 1; wczesne wprowadzenie lub grupa 2; standardowe wstawienie.

Kobiety będą miały swobodę wyboru pomiędzy Cu-IUD (Nova T, Bayer AG, Berlin, Niemcy) a LNG-IUS (Mirena H, Bayer AG, Berlin, Niemcy).

Medyczny PAC zostanie przeprowadzony zgodnie z wytycznymi opartymi na dowodach. Kobiety z niecałkowitym poronieniem w pierwszym trymestrze, zdiagnozowanym na podstawie wywiadu i badania klinicznego, otrzymają Mizoprostol 400 mcg podjęzykowo w pojedynczej dawce. Wcześniej przez trzy dni będą przyjmowane doustnie dwie tabletki 200 mg Ibuprofenu co 8 godzin przez trzy dni i dwie tabletki Paracetamolu 500 mg. Dodatkowe środki przeciwbólowe będą dostępne w razie potrzeby. W ramach profilaktyki zapalenia błony śluzowej macicy po aborcji wszystkim uczestnikom zostaną podane dwie tabletki 200 mg metronidazolu przyjmowane doustnie co 8 godzin przez pięć dni oraz jedna tabletka doksycykliny 100 mg dwa razy dziennie przez pięć dni.

Wykonanie: Kobieta leży na plecach z nogami w strzemionach. Do pochwy zostanie wprowadzony wziernik, a na szyjce macicy zostanie umieszczony tenaculum, aby wyprostować macicę. Dźwięk zostanie wprowadzony, gdy uzna to za stosowne, do macicy w celu zmierzenia długości do dna macicy, a następnie IUC zostanie umieszczona na dnie macicy. Nici zostaną obcięte na długości 3 centymetrów.

Kontynuacja: wszyscy uczestnicy będą obserwowani przez co najmniej jeden rok. Wizyty kontrolne zostaną zaplanowane po dwóch tygodniach, trzech, sześciu i dwunastu miesiącach od założenia IUC. Podczas każdej zaplanowanej wizyty uczestnicy podejmą standaryzowaną historię i badanie fizykalne. W przypadku spóźnienia się na umówioną wizytę o dwa tygodnie, uczestnik skontaktuje się z nią telefonicznie, przypomni o opuszczonej wizycie i przełoży wizytę na inny termin. Zostaną przeprowadzone wizyty domowe dla uczestników, którzy stracą możliwość obserwacji. Podczas każdej wizyty kobiety będą oceniane klinicznie pod kątem możliwego rozwoju PID. Zostaną zapytani o rozwój powikłań i czy otrzymywali leki z innych źródeł. Uzyskane zostaną informacje na temat usunięcia wkładki wewnątrzmacicznej, jej usunięcia, obfitego lub przedłużającego się krwawienia miesiączkowego lub braku miesiączki oraz hormonalnych skutków ubocznych związanych z progesteronem. Kobiety zostaną poproszone o robienie notatek dotyczących zmian menstruacyjnych podczas wszystkich wizyt kontrolnych.

Plan analizy: Zmienne niezależne pomiędzy grupami wczesnej i standardowej insercji zostaną ocenione w celu ustalenia, czy są one podobne. Baza danych będzie zawierała informacje o zmiennych demograficznych, które będą analizowane przez U-test Manna Whitneya. Wydalanie w funkcji czasu będzie analizowane za pomocą analizy regresji Coxa i wizualizowane za pomocą krzywych Kaplana-Meiera. Ponadto regresje wielowymiarowe, które badają wpływ parametrów na miary wyników i interakcje między różnymi współzmiennymi oraz wynikami pierwotnymi i wtórnymi, zostaną przeprowadzone przy użyciu analizy regresji logistycznej dla parametrów dychotomicznych i po dychotomizacji parametrów ciągłych. Przeprowadzona zostanie analiza intencji leczenia oraz analiza zgodna z protokołem.

Utrzymanie uczestnika w badaniu: Zespół badawczy zapewni, że uczestnicy zostaną wyczerpująco poinformowani o harmonogramie działań kontrolnych. Rozmowa telefoniczna i sms będą zawsze przypominać uczestnikom co najmniej 72 godziny przed planowanymi wizytami. Zwrot kosztów transportu zostanie przyznany wszystkim uczestnikom badania podczas każdej wizyty kontrolnej. Łatwo dostępny kontakt z pielęgniarką uczestniczącą w badaniu będzie oferowany wszystkim uczestnikom przez 24 godziny co tydzień w celu rozwiązania wszelkich problemów związanych z interwencją lub procesem badania. Uczestnik zostanie uznany za przegranego, jeśli nie dotrzyma umówionych terminów po upływie jednego miesiąca od każdej nieudanej próby nakłonienia go do powrotu.

Bezpieczeństwo danych: Dostęp do wszystkich baz danych będzie miał wyłącznie personel bezpośrednio zaangażowany w badanie. Zgody i kwestionariusze będą przechowywane oddzielnie w zamykanym gabinecie badawczym. Uczestnicy badania nie zostaną zidentyfikowani imiennie w raporcie końcowym.

Monitorowanie danych: Multidyscyplinarny komitet składający się z farmaceuty, ginekologa, pracownika socjalnego i jednego członka IRB utworzy Radę ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB). Komitet ten będzie podlegał komitetowi sterującemu, który będzie się składał z komitetu doktoranckiego. Aby uniknąć konfliktu interesów, DSMB nie będzie miało sponsorów ani żadnego z członków zaangażowanych w realizację badań. Będą mieli dostęp do wyników badania i przekażą komitetowi sterującemu wyniki analizy tymczasowej wraz z zaleceniami, czy przerwać, czy kontynuować badanie.

Audyt próbny: Powołany zostanie komitet ekspertów w badaniu w celu nadzorowania procesu kontroli danych. Ta komisja będzie współpracować z obserwatorami, koordynatorami badań i śledczymi. Monitorujący będą również współpracować z koordynatorami, aby zapewnić, że wszystkie wymagane dokumenty, takie jak formularze zgody IRB i formularze korespondencji, formularze opisów przypadków, formularze zgody pacjentów, umowy dotyczące badań, formularze zdarzeń niepożądanych, protokoły badań, formularze zatwierdzania instytucji i wszystkie dokumenty źródłowe, takie jak karty pacjentów są umieszczone w segregatorze, który można łatwo odzyskać w razie potrzeby. Obserwatorzy powiadomią zespoły co najmniej dwa tygodnie przed wizytą, aby zapewnić terminowe przygotowania.

Zmiany w protokole: W przypadku jakichkolwiek zmian w celach badania, poważnych zmianach administracyjnych, wielkości próby, potencjalnych korzyściach lub obawach dotyczących bezpieczeństwa, IRB zostaną powiadomione przez głównego badacza badania. Drobne poprawki, takie jak zmiany w administracji, które nie mają wpływu na prowadzenie badania, zostaną również przekazane według uznania komitetu sterującego jako memorandum do IRB.

Poufność: Wszystkie informacje związane z badaniem będą bezpiecznie przechowywane w ośrodkach badawczych. Akta i dokumentacja pacjentów będą przechowywane w zamykanych kabinach z ograniczonym dostępem. Tylko komitet sterujący i DSMB będą miały pełny dostęp do informacji. Identyfikatory pacjentów nigdy nie będą przechowywane wraz z wynikami badania, aby zapewnić poufność badania.

Zatrzymanie zasad: tymczasowa analiza wyników zostanie przeprowadzona, gdy zwerbuje się 50 procent kobiet. Jeśli wskaźnik wydalenia przekroczy 20 procent, badanie zostanie przerwane. Zgodnie z zaleceniami firmy Korn, gdy współczynnik ryzyka będzie równy lub przekroczy wstępnie wybrany margines równoważności dla naszego badania wynoszący 7,5% przy 50-procentowej rekrutacji, DSMB przerwie badanie.

Zdarzenia niepożądane: Każde niepożądane zdarzenie medyczne, bez względu na możliwy związek przyczynowy u uczestnika badania, w naszym badaniu zostanie zdefiniowane jako zdarzenie niepożądane. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane od momentu podpisania przez uczestników formularzy zgody na wypis ze szpitala.

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do IRB w ciągu siedmiu dni roboczych. W ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzeń niepożądanych badacze ustalą związek zdarzeń niewyjaśnionych lub nieoczekiwanych na podstawie dokumentacji w procesie zgody lub protokole i poaborcyjnych wkładkach wewnątrzmacicznych.

Perforacja macicy, konieczność laparotomii zwiadowczej po założeniu wkładki wewnątrzmacicznej po aborcji, konieczność transfuzji krwi po ciężkim krwotoku, hospitalizacja powyżej 72 godzin, reakcja anafilaktyczna po założeniu wkładki wewnątrzmacicznej, zagrażająca życiu posocznica lub zgony będą traktowane jako ciężkie zdarzenia niepożądane. Uczestnicy, u których wystąpią zdarzenia niepożądane, zostaną natychmiast obsłużeni przez zespoły opieki w różnych obiektach zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi.

Kontrola jakości: główny badacz przeprowadzi miesięczny cykl próbny w celu wstępnego przetestowania wszystkich instrumentów badawczych, usprawnienia procesu rejestracji, przydziału i obserwacji w placówkach służby zdrowia przed rozpoczęciem gromadzenia danych. Wszyscy asystenci naukowi zaangażowani w badanie przejdą szkolenie w zakresie prowadzenia badań przed badaniem. Powołany zostanie zespół koordynacyjny, który będzie nadzorował badanie i oferował wsparcie. Wszystkie wypełnione lub zarejestrowane dane będą codziennie sprawdzane pod kątem kompletności. Zostanie utworzona Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych w celu monitorowania bezpieczeństwa pacjentów podczas wdrażania RCT.