Ideale timing van inbrengen van intra-uteriene anticonceptie na medische behandeling van onvolledige abortus in het eerste trimester (PAIC)

Reden voor studie:

Vroege IUC-inserties na medische abortusbehandeling in het eerste trimester maken gebruik van de mogelijkheid om de beperkte menselijke hulpbronnen te gebruiken in een omgeving met weinig middelen. Eerdere onderzoeken hebben hogere voortzettingspercentages en patiënttevredenheid aangetoond met vroege IUC dan met de standaardinsertie tussen 2-4 weken na medische PAC. Er is ook geen behoefte aan aanvullende anticonceptie met vroege IUC zoals geïmplementeerd voor standaard IUC.

Doel: het vergelijken van de uitdrijvingspercentages en voortzettingspercentages na zes maanden tussen vroege IUC en standaard IUD-inserties bij vrouwen die met mPAC werden behandeld na een onvolledige abortus in het eerste trimester.

Null-hypothese: vroege plaatsing van IUC heeft hogere uitzettings- en voortgezette gebruikspercentages dan standaard plaatsing na medische behandeling bij vrouwen met onvolledige abortus in het eerste trimester na zes maanden binnen een non-inferioriteitsmarge van 7,5%.

Alternatieve hypothese: vroege insertie van IUC heeft vergelijkbare uitdrijvings- en voortgezette gebruikspercentages als standaardinsertie na medische behandeling bij vrouwen met onvolledige abortus in het eerste trimester na zes maanden binnen een non-inferioriteitsmarge van 7,5%.

Steekproefomvang en berekend vermogen: met een verondersteld "succes" van 95% (niet-verdreven spiraaltjes) in beide groepen met een vermogen van 90 procent en een alfa van 0,05 zouden de onderzoekers 905 vrouwen in elke groep moeten randomiseren.

Berekening van de steekproefomvang voor clustergerandomiseerde steekproeven: in een meta-analyse door Adams werd de mediane ICC waargenomen op 0,005. Gezien de berekening van de steekproefomvang van 1770, voor 15 clusters (eenheden), gemiddelde clustergrootte = 1770/15 = 118 Als de formule wordt toegepast, krijgen de onderzoekers DE = 1,585 Totale steekproefomvang = 1770 * 1.585 = 1805 Aanpassing voor een verlies van 15% voor follow-up geeft een totale steekproefomvang van 2076

Schatting van de steekproefomvang voor de voortzettingspercentages na 6 maanden:

Shimoni meldde zes maanden gebruik van respectievelijk 69% en 60% voor de vroege en standaardinserties.

Op basis van een non-inferioriteitsmarge van 7,5% is een steekproefomvang van 497 nodig. Voor 15 clusters (eenheden), gemiddelde clustergrootte = 994/15 = 66 De formule toepassen, DE = 1,585 Totale steekproefomvang = 994 * 1.585 = 1575 Kiezen voor de grotere steekproefomvang en 15 procent verlies om op te volgen, wat vaak wordt gezien in studies over abortus. Zo zullen onderzoekers 2.076 vrouwen randomiseren.

Randomisatie: De randomisatiereeks wordt gegenereerd met behulp van het STATA 12-softwarepakket in een verhouding van 1:1 toewijzing met behulp van een gepermuteerde blokgrootte van 4, die willekeurig zal worden gevarieerd. De randomisatie wordt uitgevoerd door de biostatisticus die bij de randomisatielijst blijft. Dit proces zal worden voltooid voordat de studie begint. De onderzoekers en onderzoeksassistenten krijgen geen toegang tot de randomisatielijst.

Verbergen van toewijzingen: Er zullen opeenvolgend genummerde, identieke, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen worden gebruikt die zijn voorbereid door personeel dat anders niet betrokken is bij het onderzoek om de vooraf gespecificeerde toewijzing van intra-uteriene anticonceptie te verbergen voor clinici, onderzoekspersoneel en deelnemers. Na screening worden vrouwen die in aanmerking komen voor IUC gerandomiseerd om vroegtijdig of standaard IUC te krijgen door een ander team dan het team dat de toewijzing heeft gegarandeerd.

Verblindend: het onderzoek zal een open-labelontwerp zijn. Keuze van onderzoeksopzet: het onderzoek zal een non-inferioriteitsonderzoek zijn. Inschrijving: Alle vrouwen met onvolledige abortussen in het eerste trimester die medisch behandeld zijn met Misoprostol zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek tijdens het eerste poliklinische consult. De vrouwen krijgen gedetailleerde mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek. Een geïnformeerde toestemming zal worden ondertekend door de behandelend arts en de vrouw vóór randomisatie en enige andere studiegerelateerde activiteit.

Toewijzing en behandeling: Aangewezen onderzoeksverpleegkundigen en -artsen zullen verantwoordelijk zijn voor het werven en onderzoeken van onderzoeksdeelnemers op de polikliniek. In aanmerking komende vrouwen worden vervolgens gerandomiseerd in: Groep 1; vroege insertie of Groep 2; standaard insteek.

Vrouwen zullen vrij zijn om te kiezen tussen het Cu-IUD (Nova T, Bayer AG, Berlijn, Duitsland) en het LNG-IUS (Mirena H, Bayer AG, Berlijn, Duitsland).

Medische PAC zal worden uitgevoerd volgens de evidence-based richtlijnen. Vrouwen met een onvolledige abortus in het eerste trimester, gediagnosticeerd bij anamnese en klinisch onderzoek, krijgen Misoprostol 400 mcg sublinguaal als een enkele dosis. Voorafgaand hieraan worden gedurende drie dagen elke 8 uur twee tabletten Ibuprofen 200 mg en gedurende drie dagen twee tabletten Paracetamol 500 mg oraal ingenomen. Aanvullende analgesie zal beschikbaar zijn wanneer dat nodig is. Als profylaxe tegen post-abortus endometritis zullen alle deelnemers twee Metronidazol 200 mg tabletten oraal om de 8 uur gedurende vijf dagen en één Doxycycline 100 mg tablet tweemaal daags gedurende vijf dagen krijgen.

Procedure: De vrouw ligt in rugligging met haar benen in stijgbeugels. Er wordt een speculum in de vagina ingebracht en een tenaculum op de baarmoederhals geplaatst om de baarmoeder recht te trekken. Wanneer dit passend wordt geacht, wordt een geluid in de baarmoeder ingebracht om de lengte tot aan de fundus te meten en daarna wordt de IUC op de fundus van de baarmoeder geplaatst. Draden worden afgeknipt op 3 centimeter lengte.

Follow-up: Alle deelnemers worden gedurende minimaal een jaar opgevolgd. Vervolgbezoeken worden gepland na twee weken, drie, zes en twaalf maanden IUC-insertie. Bij elk gepland bezoek zullen de deelnemers een gestandaardiseerde anamnese en lichamelijk onderzoek uitvoeren. Als een deelnemer een gepland bezoek met twee weken mist, wordt er telefonisch contact met haar opgenomen, wordt ze herinnerd aan het gemiste bezoek en wordt de nieuwe afspraak gemaakt. Voor deelnemers die verloren gaan om op te volgen, worden huisbezoeken afgelegd. Bij elk bezoek worden de vrouwen klinisch beoordeeld op mogelijke ontwikkeling van PID. Ze zullen worden gevraagd naar de ontwikkeling van complicaties en of ze medicatie uit andere bronnen hebben gekregen. Informatie over het verwijderen van het spiraaltje, het uitdrijven van het spiraaltje, hevig of langdurig menstrueel bloeden of gemiste menstruaties en hormonale bijwerkingen gerelateerd aan progesteron zullen worden vastgesteld. Vrouwen zullen worden gevraagd om aantekeningen bij te houden over de menstruele veranderingen bij alle vervolgbezoeken.

Analyseplan: Onafhankelijke variabelen tussen de vroege vs. standaard invoeggroepen zullen worden beoordeeld om te bepalen of ze vergelijkbaar zijn. De database zal informatie bevatten over demografische variabelen die zullen worden geanalyseerd door Mann Whitney U-test. Uitdrijving als functie van de tijd zal worden geanalyseerd met behulp van Cox-regressieanalyse en gevisualiseerd door Kaplan Meier-curven. Daarnaast zullen multivariate regressies die de invloed van parameters op uitkomstmaten en interacties tussen verschillende covariaten en primaire en secundaire uitkomsten onderzoeken, worden uitgevoerd met behulp van logistische regressieanalyse voor dichotome parameters en na dichotomisatie van continue parameters. Er wordt zowel een intention-to-treat-analyse als een protocolanalyse uitgevoerd.

Behoud van deelnemers aan het onderzoek: Het onderzoeksteam zorgt ervoor dat de deelnemers volledig worden geïnformeerd over het vervolgschema. Een telefoontje en sms zullen altijd worden gebruikt om de deelnemers minimaal 72 uur voorafgaand aan hun geplande bezoeken te herinneren. Transportvergoedingen zullen worden gegeven aan alle studiedeelnemers bij elk vervolgbezoek. Een direct beschikbare contactpersoon van een onderzoeksverpleegkundige zal aan alle deelnemers gedurende 24 uur per week worden aangeboden om eventuele problemen met de studie-interventie of het studieproces op te lossen. Een deelnemer wordt als verlies voor follow-up beschouwd als hij zijn afspraken niet nakomt nadat een maand lang elke poging om hem terug te laten komen mislukt.

Gegevensbeveiliging: Alle databases zijn alleen toegankelijk voor het personeel dat direct betrokken is bij het onderzoek. De toestemmingen en de vragenlijsten worden apart bewaard in een afsluitbaar onderzoeksbureau. Studiedeelnemers worden niet bij naam genoemd in het eindrapport.

Data Monitoring: Een multidisciplinaire commissie bestaande uit een apotheker, gynaecoloog, maatschappelijk werker en een lid van de IRB zal de Data Safety and Monitoring Board (DSMB) vormen. Deze commissie rapporteert aan de stuurgroep die zal bestaan ​​uit de Doctoraatscommissie. Om belangenverstrengeling te voorkomen, zal de DSMB geen financiers of een van de leden hebben die betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek. Zij krijgen inzage in de onderzoeksbevindingen en rapporteren tussentijdse analyseresultaten aan de stuurgroep met aanbevelingen om het onderzoek al dan niet stop te zetten.

Trial Auditing: Er zal een commissie van experts in de studie worden samengesteld om toezicht te houden op het gegevenscontroleproces. Deze commissie zal samenwerken met waarnemers, proefcoördinatoren en onderzoekers. De waarnemers zullen ook samenwerken met de coördinatoren om ervoor te zorgen dat alle vereiste documenten, zoals IRB-goedkeurings- en correspondentieformulieren, casusrapportformulieren, toestemmingsformulieren voor patiënten, studieovereenkomsten, formulieren voor ongewenste voorvallen, onderzoeksprotocollen, formulieren voor instellingsgoedkeuring en alle brondocumenten zoals patiëntendossiers worden opgeborgen in een map die gemakkelijk kan worden teruggevonden wanneer dat nodig is. De waarnemers zullen de teams ten minste twee weken voorafgaand aan hun bezoek op de hoogte stellen om een ​​tijdige voorbereiding te garanderen.

Wijzigingen in het protocol: In geval van wijzigingen in de onderzoeksdoelstellingen, belangrijke administratieve wijzigingen, steekproefomvang, potentiële voordelen of veiligheidsproblemen, zullen de IRB's worden geïnformeerd door de hoofdonderzoeker van het onderzoek. Kleine wijzigingen, zoals veranderingen in de administratie die geen invloed hebben op de uitvoering van de studie, zullen ook naar goeddunken van de stuurgroep worden meegedeeld als een memorandum aan de IRB's.

Vertrouwelijkheid: Alle studiegerelateerde informatie wordt veilig bewaard op de studielocaties. Patiëntendossiers en dossiers worden bewaard in afsluitbare cabines met beperkte toegang. Alleen de stuurgroep en DSMB hebben volledige toegang tot de informatie. Patiëntidentificatiegegevens zullen nooit bij de onderzoeksbevindingen worden bewaard om de vertrouwelijkheid van het onderzoek te waarborgen.

Stoppen regels: Een tussentijdse analyse van de resultaten wordt uitgevoerd als 50 procent van de vrouwen is geworven. Als het uitdrijvingspercentage hoger is dan 20 procent, wordt het onderzoek stopgezet. Zoals aanbevolen door Korn, zal DSMB het onderzoek stoppen wanneer de Hazard-ratio gelijk is aan of groter is dan de vooraf geselecteerde non-inferioriteitsmarge voor ons onderzoek van 7,5% bij 50 procent rekrutering.

Bijwerkingen: Elke ongewenste medische gebeurtenis, ongeacht de mogelijke causaliteit bij een studiedeelnemer, zal in onze studie worden gedefinieerd als een bijwerking. Alle ongewenste voorvallen worden geregistreerd vanaf het moment dat de deelnemers de toestemmingsformulieren ondertekenen tot ontslag uit het ziekenhuis.

Alle ernstige ongewenste voorvallen worden binnen zeven werkdagen gemeld aan de IRB. Binnen 24 uur na het optreden van de ongewenste voorvallen zullen de onderzoekers op basis van de documentatie in het toestemmingsproces of protocol en post-abortusspiraaltjes proberen de relatie tussen de voorvallen vast te stellen, ongeacht of deze onverklaard of onverwacht zijn.

Baarmoederperforatie, de noodzaak van een verkennende laparotomie na plaatsing van een intra-uterien apparaat, de noodzaak van bloedtransfusie na een ernstige bloeding, een ziekenhuisopname van meer dan 72 uur, een anafylactische reactie na het inbrengen van een spiraaltje, levensbedreigende sepsis of overlijden worden als ernstige bijwerkingen beschouwd. Deelnemers met bijwerkingen worden onmiddellijk behandeld door de zorgteams in de verschillende faciliteiten volgens de standaardwerkwijzen.

Kwaliteitscontrole: de hoofdonderzoeker voert een maand lang een proefrit uit om alle studie-instrumenten vooraf te testen, het proces van inschrijving, toewijzing en follow-up in de gezondheidsfaciliteiten te stroomlijnen voordat met het verzamelen van gegevens wordt begonnen. Alle onderzoeksassistenten die bij het onderzoek betrokken zijn, krijgen voorafgaand aan het onderzoek een training over onderzoeksgedrag. Er wordt een coördinatieteam ingesteld om het onderzoek te begeleiden en ondersteuning te bieden. Alle ingevulde of geregistreerde gegevens worden dagelijks gecontroleerd op volledigheid. Om de patiëntveiligheid tijdens de uitvoering van de RCT te bewaken zal een Monitoringsraad Dataveiligheid worden ingesteld.