早产儿喂养不耐受方案

在全球范围内，每年大约有 1500 万早产儿出生，而且这个数字还在不断增加。 由于消化、吸收和免疫功能不成熟，早产儿特别容易发生粘膜炎症和细菌过度生长，从而导致喂养不耐受（FI）。 FI 常见于早产儿，尤其是胎龄 <32 周或出生体重 <1500 g 的早产儿。 FI 被定义为无法消化肠内喂养，其特征是胃残留物增加、腹胀、呕吐或两者兼而有之。 这延缓了全肠内营养的建立，延长了肠外营养的持续时间，从而增加了感染的风险，延长了住院时间，增加了经济成本。营养、改变喂养方式、使用益生菌或药物、护理干预，但这些措施并不完全有效。 FI 的喂养策略对新生儿科医生来说是一个重要的临床挑战。 母乳 (HM) 与较少的喂养不耐受相关，被世界卫生组织 (WHO) 推荐为早产儿的首选乳汁。 然而，由于母乳库的缺乏、母亲的疾病和地理因素，HM并不总是可用的，因此需要配方奶喂养。

目前，替代配方包括早产儿配方（PF）、部分水解配方（PHF）、深度水解配方（EHF）和氨基酸配方（AAF）等。 当没有母乳时，PF 可用于早产儿。 临床上，PHF、EHF和AAF常用于中度至重度牛奶蛋白过敏的治疗和过敏高危患者的预防。 含有完整蛋白质的 PF 可能不适合患有 FI 的婴儿。 最近，一份指南提到PHF、EHF和AAF可考虑用于严重的喂养不耐受。

米哈奇等人。据报道，与早产儿的标准 PF 相比，EHF 提高了喂养耐受性，并能够更快地建立全肠内喂养。 使用 EHF 可以减少 FI 早产儿的酸性胃食管反流。 最近的 Cochrane 荟萃分析发现，现有数据不支持喂养 PHF 或 EHF 会影响 FI 或坏死性小肠结肠炎 (NEC) 风险的结论，但可以从已发表的研究中提取用于分析的数据是有限的。 雷蒙迪等。据报道，严重喂养不耐受的早产儿在引入 AAF 后显着且迅速地减少了胃残留量。 张等人。发现 AAF 喂养的 FI 婴儿的粪便钙卫蛋白水平显着低于 HM 或 PF 喂养的 FI 婴儿，并且 FI 的症状和体征有所改善。 但这些研究存在样本量小、无随机化等缺陷。 哪种配方奶粉更适合 FI 早产儿？ 目前没有科学证据。

根据之前的研究，研究人员设计了一项关于 AAF 与 EHF 在喂养不耐受方面的随机、前瞻性临床试验。 研究人员假设，与 EHF 相比，AAF 可以改善喂养不耐受并更快地建立全肠内喂养。

本研究的目的是调查与 EHF 相比，AAF 是否能够在 FI 早产儿中更快地建立完全肠内喂养，并帮助建立改进的指南和喂养方法。

本研究设计为单中心、随机、前瞻性、盲法临床试验。 总共 190 名胎龄 < 32 周或出生体重 < 1500 克且诊断为 FI 的早产儿将被纳入研究。 参与者将被随机分配到 AAF 组或 EHF 组。

所有受试者都将在重庆医科大学（中国重庆）儿童医院招募，这是一家三级大学医院，拥有 250 张床位的新生儿病房，过去两年每年入院约 8000 名新生儿。

终止标准：根据建议病情稳定出院。

退出标准：

1. 全肠内营养前死亡或出院。
2. 监护人要求退出研究。
3. 脓毒症、NEC、使用通气支持或危重疾病不适合继续参加研究。

这是一项前瞻性随机对照研究。 符合纳入和排除标准的患者被随机分为两组，A 组 (AAF) 和 B 组 (EHF)。 达到完全肠内喂养的时间是主要结果指标；目前还没有报道同样的研究。 根据Raimondi的研究和临床实践经验，A组平均完全肠内喂养时间为23.6±15.6天，占30%的差异，两组间完全肠内喂养时间相差约7.08天。 假设检验是双侧的，显着性水平为 5%，而统计功效设定为 80%。 经过计算，需要每组76个样本，占20%的缺失率。 每组需纳入95例患者，本研究计划样本量至少为190例患者。

随机化将在 SPSS 软件包（22.0 版）中使用随机数生成器以 1:1 的比例进行。 不参与招募和后续数据分析的统计人员将生成随机列表，该列表将被隐藏。 生成随机分配列表后，分配组（AAF 或 EHF）将存储在按顺序编号、密封、不透明的信封中。 在获得基线测量值后，这些信封将由第三方人员在每次研究注册时打开。

根据营养支持指南，肠内喂养在出生后的最初 24 小时内开始。 鼓励使用母乳，当由于母亲或家人的情况而无法获得母乳时，可以喂养早产儿配方奶粉。 FI 患者暂时喂食 AAF（NeocateⓇ；Nutricia，伦敦，英国）或 EHF（AlfareⓇ；雀巢，荷兰），而不是 HM 或 PF。 营养饲料从 15-20 mL/kg/天开始，增加 20-30 mL/kg/天。 每次喂食前检查胃残留量 (GRV)。 如果 GRV ≥ 之前喂养的 50%，则停止肠内喂养 1 小时并重新评估患者。 如果 GRV 没有改善，则进行全血细胞计数、C 反应蛋白 (CRP) 和腹部 X 光检查并进行评估。 如果这些结果可以排除 NEC 和严重感染，则患者以相同的量喂食 2-3 天。 肠内喂养以相同的速率增加，直到达到每 3 小时一次的完全肠内喂养（150 mL/kg/天）。 不进行肠内喂养：存在血性或胆汁胃残留物，腹部检查异常，和/或腹部 X 光检查异常。 一旦残留物、腹部检查和/或 X 射线恢复正常，就以相同的速度用 AAF 或 EHF 恢复喂养。 一旦 FI 患者表现出临床改善，AAF 或 EHF 喂养就会停止，并恢复之前的喂养，HM 或 PF。 当全肠内营养不足时，所有患者均接受肠外营养液，随着肠内营养的增加逐渐减少。 两组均按指南给予FI的其他常规治疗。

负责招募的研究者将进行所有评估，并在整个研究期间对患者在干预方面的状况不知情。

以下变量：年龄、性别、出生体重、出生身长、分娩方式、胎龄、多胎妊娠、家族史、生育史、现况史。

使用 SPSS 软件包 22.0 版进行统计分析。 服从正态分布的测量数据用x±s表示，组间比较采用t检验。 非正态分布的连续变量表示为具有四分位数间距的中位数，并使用 Mann-Whitney U 检验进行比较。 计数资料以率（%）表示，采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。 P < 0.05 被认为是显着的统计差异。

首先，确定负责招聘和质量控制的人员。 通过电子病历系统招募符合所有纳入标准且不符合排除标准的患者参与本研究。 然后，告知其法定监护人本研究的内容，签署书面知情同意书，并填写登记表。 质量控制人员在招募过程中随机选择患者监护人，询问其是否阅读并理解书面知情同意书，以确保患者及监护人的权利得到保障。

数据管理和监测将使用 ResMan Research Manager (http://www.medresman.org) 进行，所有数据集都将受到密码保护。 只有直接参与研究的调查人员才能访问帐号和密码。 研究者根据原始观察，正确、完整、清晰、及时地将数据记录在病例报告表（CRFs）中。 审核后的CRFs需要及时传给临床研究的数据管理员。 数据将由授权研究人员输入 ResMan。 数据录入采用复式录入，对不一致的数据进行核对后进行匹配。 原始 CRF 按编号顺序存储，并在数据输入和审核完成后保存在上锁的柜子中。