Protokoll für Fütterungsintoleranz bei Frühgeborenen

Weltweit werden jedes Jahr etwa 15 Millionen Frühgeborene geboren, Tendenz steigend. Aufgrund der unreifen Verdauungs-, Absorptions- und immunologischen Funktionen sind Frühgeborene besonders anfällig für Schleimhautentzündungen und bakterielle Überwucherung, die zu einer Nahrungsintoleranz (FI) führen können. FI tritt häufig bei Frühgeborenen auf, insbesondere bei solchen mit einem Gestationsalter von < 32 Wochen oder einem Geburtsgewicht von < 1500 g. FI ist definiert als die Unfähigkeit, enterale Nahrung zu verdauen, und ist gekennzeichnet durch erhöhte Magenrückstände, Blähungen, Erbrechen oder beides. Dies verzögert die Etablierung einer vollständigen enteralen Ernährung und verlängert die Dauer der parenteralen Ernährung, wodurch das Infektionsrisiko erhöht, die Dauer des Krankenhausaufenthalts verlängert und die wirtschaftlichen Kosten erhöht werden. Derzeit gibt es einige Präventions- und Behandlungsmaßnahmen für FI, einschließlich der Optimierung der enteralen Ernährung Ernährung, Änderung der Fütterungsmethoden, Verwendung von Probiotika oder Medikamenten und Pflegeinterventionen, aber diese Maßnahmen sind nicht vollständig wirksam. Die Ernährungsstrategie für FI ist eine wichtige klinische Herausforderung für Neonatologen. Muttermilch (HM) wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Milch erster Wahl für Frühgeborene empfohlen, da sie mit einer geringeren Ernährungsunverträglichkeit in Verbindung gebracht wird. Aufgrund fehlender Muttermilchbanken, Erkrankungen der Mutter und geografischer Faktoren ist HM jedoch nicht immer verfügbar, weshalb eine Flaschennahrung erforderlich ist.

Gegenwärtig umfassen die alternativen Formeln Formeln für Frühgeborene (PF), Formeln mit teilweiser Hydrolyse (PHF), Formeln mit weitgehender Hydrolyse (EHF) und Formeln auf Aminosäurebasis (AAF) et al. PF wird bei Frühgeborenen angewendet, wenn keine Muttermilch verfügbar ist. Klinisch werden PHF, EHF und AAF häufig zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Kuhmilcheiweißallergie und zur Vorbeugung von Patienten mit hohem Allergierisiko eingesetzt. PF, das intaktes Protein enthält, ist für Säuglinge mit FI möglicherweise nicht geeignet. Kürzlich wurde in einer Leitlinie erwähnt, dass PHF, EHF und AAF für den Einsatz bei schwerer Ernährungsunverträglichkeit in Betracht gezogen werden könnten.

Mihatschet al. berichteten, dass EHF die Ernährungstoleranz verbessert und eine schnellere Etablierung einer vollständigen enteralen Ernährung im Vergleich zu Standard-PF bei Frühgeborenen ermöglicht. Die Anwendung von EHF könnte den sauren gastroösophagealen Reflux bei Frühgeborenen mit FI reduzieren. Eine kürzlich durchgeführte Cochrane-Metaanalyse ergab, dass vorhandene Daten keine Schlussfolgerungen stützen, dass die Fütterung von PHF oder EHF das Risiko von FI oder nekrotisierender Enterokolitis (NEC) beeinflusst, aber die Daten, die aus veröffentlichten Studien zur Analyse entnommen werden konnten, waren begrenzt. Raimondiet al. berichteten, dass Frühgeborene mit schwerer Ernährungsunverträglichkeit das Magenrestvolumen nach AAF-Einführung signifikant und schnell reduzierten. Jang et al. stellten fest, dass die fäkalen Calprotectinspiegel bei mit AAF gefütterten Säuglingen mit FI signifikant niedriger waren als bei den mit HM oder PF gefütterten Säuglingen mit FI und zeigten eine Verbesserung der Symptome und Anzeichen von FI. Diese Studien weisen jedoch einige Mängel auf, wie z. B. kleine Stichprobengrößen und keine Randomisierung. Welche Formel ist besser geeignet für Frühgeborene mit FI? Derzeit liegen keine wissenschaftlichen Beweise vor.

Basierend auf früheren Forschungsergebnissen entwerfen Forscher eine randomisierte, prospektive, klinische Studie zu AAF vs. EHF bei Ernährungsunverträglichkeit. Die Forscher vermuten, dass AAF die Ernährungsunverträglichkeit verbessern und im Vergleich zu EHF schneller eine vollständige enterale Ernährung herstellen kann.

Das Ziel der vorliegenden Studie ist es zu untersuchen, ob AAF im Vergleich zu EHF eine schnellere Etablierung einer vollständigen enteralen Ernährung bei Frühgeborenen mit FI ermöglicht, und zur Etablierung verbesserter Richtlinien und Ernährungspraktiken beizutragen.

Diese Studie ist als monozentrische, randomisierte, prospektive, verblindete klinische Studie konzipiert. Insgesamt 190 Frühgeborene mit einem Gestationsalter < 32 Wochen oder einem Geburtsgewicht < 1500 g mit der Diagnose FI werden in die Studie aufgenommen. Die Teilnehmer werden zufällig der AAF-Gruppe oder der EHF-Gruppe zugeteilt.

Alle Probanden werden im Children's Hospital der Chongqing Medical University (Chongqing, China) rekrutiert, einem tertiären Universitätskrankenhaus mit einer Neugeborenenstation mit 250 Betten und einer jährlichen Aufnahmerate von rund 8000 Neugeborenen in den letzten zwei Jahren.

Abbruchkriterien: Entlassung in stabilem Zustand mit Beratung.

Abbruchkriterium:

1. Tod oder Entlassung vor vollständiger enteraler Ernährung.
2. Bitte des Erziehungsberechtigten, sich von der Studie zurückzuziehen.
3. Sepsis, NEC, Beatmungsunterstützung oder kritische Erkrankung sind für die weitere Teilnahme an der Studie nicht geeignet.

Dies ist eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie. Patienten, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt, Gruppe A (AAF) und Gruppe B (EHF). Die Zeit bis zum Erreichen einer vollständigen enteralen Ernährung ist das primäre Ergebnismaß; die gleiche Forschung ist derzeit nicht gemeldet. Gemäß Raimondis Studie und Erfahrung in der klinischen Praxis beträgt die mittlere Zeit bis zur vollständigen enteralen Ernährung in Gruppe A 23,6 ± 15,6 Tage, was 30 % Unterschiede ausmacht, die Zeit bis zur vollständigen enteralen Ernährung zwischen zwei Gruppen unterscheidet sich um etwa 7,08 Tage. Hypothesentests sind zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 5 %, während die statistische Aussagekraft auf 80 % festgelegt ist. Nach der Berechnung ist eine Stichprobengröße von 76 pro Gruppe erforderlich, was einer Fehlerrate von 20 % entspricht. 95 Patienten pro Gruppe müssen eingeschlossen werden, die geplante Stichprobengröße dieser Studie beträgt insgesamt mindestens 190 Patienten.

Die Randomisierung wird im SPSS-Softwarepaket (Version 22.0) unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators im Verhältnis 1:1 durchgeführt. Ein Statistiker, der nicht an der Rekrutierung und anschließenden Datenanalyse beteiligt ist, erstellt die Randomisierungsliste, und die Liste wird verborgen. Nachdem zufällige Zuteilungslisten erstellt wurden, wird die Zuteilungsgruppe (AAF oder EHF) in fortlaufend nummerierten, versiegelten, undurchsichtigen Umschlägen aufbewahrt. Diese Umschläge werden bei jeder Einschreibung in die Studie von einer Drittperson geöffnet, nachdem die Ausgangswerte ermittelt wurden.

Gemäß der Leitlinie zur Ernährungsunterstützung wird mit der enteralen Ernährung in den ersten 24 Lebensstunden begonnen. Muttermilch wird empfohlen, und Frühgeborenennahrung wird gefüttert, wenn Muttermilch aufgrund des Zustands der Mutter oder der Familie nicht verfügbar ist. Patienten mit FI werden vorübergehend mit AAF (NeocateⓇ; Nutricia, London, UK) oder EHF (AlfareⓇ; Nestle, Niederlande) anstelle von HM oder PF ernährt. Die Nahrungszufuhr beginnt bei 15–20 ml/kg/Tag und wird um 20–30 ml/kg/Tag erhöht. Das Magenrestvolumen (GRV) wird vor jeder Fütterung überprüft. Wenn GRV ≥ 50 % der vorherigen Ernährung ist, dann unterbrechen Sie die enterale Ernährung für 1 Stunde und die Patienten werden erneut beurteilt. Wenn sich GRV nicht verbessert, werden ein großes Blutbild, C-reaktives Protein (CRP) und Röntgenaufnahmen des Abdomens durchgeführt und beurteilt. Wenn diese Ergebnisse eine NEC und eine schwere Infektion ausschließen können, werden die Patienten 2-3 Tage lang in den gleichen Mengen ernährt. Die enterale Ernährung wird mit der gleichen Rate erhöht, bis eine vollständige enterale Ernährung (150 ml/kg/Tag) alle 3 Stunden erreicht ist. Enterale Ernährung wird unterlassen: bei Vorhandensein von blutigen oder biliären Magenrückständen, bei auffälliger Untersuchung des Abdomens und/oder bei auffälligen Röntgenaufnahmen des Abdomens. Sobald sich die Residuen, die Abdominaluntersuchung und/oder das Röntgen wieder normalisieren, wird die Fütterung mit AAF oder EHF mit der gleichen Geschwindigkeit fortgesetzt. Sobald die Patienten mit FI eine klinische Besserung zeigen, wird die AAF- oder EHF-Fütterung unterbrochen und die vorherige Fütterung, entweder HM oder PF, wieder aufgenommen. Wenn eine vollständige enterale Ernährung nicht ausreicht, erhalten alle Patienten parenterale Ernährungslösungen, die mit zunehmender enteraler Ernährung schrittweise reduziert werden. Andere Routinebehandlungen für FI werden in den beiden Gruppen gemäß den Richtlinien durchgeführt.

Der für die Rekrutierung verantwortliche Prüfarzt führt alle Auswertungen durch und bleibt während der gesamten Studie blind gegenüber dem Status der Patienten in Bezug auf die Intervention.

Die folgenden Variablen: Alter, Geschlecht, Geburtsgewicht, Geburtslänge, Geburtsmodus, Gestationsalter, Mehrlingsschwangerschaft, Familienanamnese, Geburtsanamnese, Vorgeschichte des gegenwärtigen Zustands.

Die statistische Analyse wird mit dem Softwarepaket SPSS, Version 22.0 durchgeführt. Die Messdaten, die der Normalverteilung gehorchen, werden als x±s ausgedrückt, und der t-Test wird zum Vergleich zwischen den Gruppen verwendet. Nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen werden als Median mit Interquartilsabstand ausgedrückt und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Die Auszählungsdaten werden als Rate (%) ausgedrückt und durch den Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test analysiert. P < 0,05 wird als signifikanter statistischer Unterschied angesehen.

Zunächst werden die für die Rekrutierung und Qualitätskontrolle zuständigen Personen identifiziert. Patienten, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllten, werden in dieser Studie über das elektronische Krankenaktensystem rekrutiert. Dann werden ihre Erziehungsberechtigten über den Inhalt dieser Studie informiert, unterschreiben eine schriftliche Einverständniserklärung und füllen ein Registrierungsformular aus. Der Qualitätskontrolleur wählt im Verlauf der Rekrutierung nach dem Zufallsprinzip Betreuer von Patienten aus und fragt, ob sie die schriftliche Einverständniserklärung gelesen und verstanden haben, um sicherzustellen, dass die Rechte von Patienten und Betreuern gewahrt bleiben.

Die Datenverwaltung und -überwachung erfolgt mithilfe von ResMan Research Manager (http://www.medresman.org), und alle Datensätze sind passwortgeschützt. Nur die direkt an der Studie beteiligten Forscher haben Zugriff auf die Kontonummer und das Passwort. Die Ermittler erfassen die Daten korrekt, vollständig, klar und zeitnah in den Fallberichtsformularen (CRFs) gemäß der ursprünglichen Beobachtung. Die CRFs nach Sichtung müssen rechtzeitig an den Datenverwalter der klinischen Forschung übermittelt werden. Die Daten werden von autorisierten Forschern in den ResMan eingegeben. Die Dateneingabe erfolgt durch doppelte Eingabe, und der Abgleich wird durchgeführt, nachdem inkonsistente Daten überprüft wurden. Original-CRFs werden in numerischer Reihenfolge aufbewahrt und nach Abschluss der Dateneingabe und -prüfung in verschlossenen Schränken aufbewahrt.