Tucatinib 联合曲妥珠单抗和 TAS-102 治疗 HER2 阳性转移性结直肠癌的分子选择患者，3T 研究

纳入标准：

• 已注册 COLOMATE ACCRU-GI-1611 并且：

  • COLOMATE Companion Trial Recommendation Form 表明患者符合参加本研究的分子资格（至少以下一项：通过 Guardant360 检测在血液中检测到 PIK3CA、KRAS、NRAS 或 BRAF V600 突变）
  • COLOMATE Companion Trial Recommendation Form 完成日期小于注册前 90 天
• 年龄 >= 18 岁
• 经组织学和/或细胞学证实的结肠或直肠转移性腺癌
• 研究者估计的预期寿命 >= 3 个月

• 既往治疗或禁忌症：

  • 氟嘧啶（例如，5-氟尿嘧啶或卡培他滨）
  • 奥沙利铂
  • 伊立替康
  • 抗 VEGF 生物疗法（包括但不限于贝伐珠单抗、雷莫芦单抗或 ziv-aflibercept）
  • 如果肿瘤有缺陷的错配修复蛋白或微卫星不稳定性 (MSI)-High 基于肿瘤组织测试，抗 PD-1 单克隆抗体（nivolumab 或 pembrolizumab）
  • （癌症治疗列表 [结直肠癌] 可在学术和社区癌症研究联合会 [ACCRU] 网站上获得）
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版放射学可测量的疾病

• 临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室的分子检测结果确认肿瘤组织至少具有以下一项：

  • HER2 3+ 通过免疫组织化学 (IHC)
  • HER2 2+ 通过 IHC 和 HER2 (ERBB2) 扩增通过原位杂交分析（信号比 > 2.2 或基因拷贝数 > 6 通过荧光原位杂交 (FISH) 或显色原位杂交 (CISH)
  • 通过 CLIA 认证的下一代测序 (NGS) 分析进行 HER2 (ERBB2) 扩增
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 绩效状态 (PS) 0、1 或 2（表格可在 ACCRU 网站上获得）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3（在注册前 =< 7 天获得）
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（在注册前 =< 7 天获得）
• 血红蛋白 > 8.0 g/dL（在注册前 =< 7 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在注册前 =< 7 天获得）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 X 正常上限 (ULN)（在注册前 =< 7 天获得）
• 肌酐清除率（使用 Cockcroft 和 Gault 方程）>= 50 mL/min 或血清肌酐小于机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（在注册前 =< 7 天获得）
• 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN，除非服用已知会改变 INR 和/或 aPTT 的药物（在注册前 =< 7 天获得）
• 血清妊娠试验阴性 =< 登记前 7 天，仅适用于有生育能力的女性。 有生育能力的女性包括经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月 注意：如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆处理
• 性活跃的受试者（男性和女性）同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使口服避孕药也被使用
• 愿意提供书面知情同意 =< 注册前 30 天
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 评估记录 =< 注册前 28 天

• 愿意返回登记机构进行随访（在研究的主动监测阶段）。

  • 注意：在研究的主动监测阶段（即积极治疗和临床随访），参与者必须愿意返回同意机构进行随访
• 愿意为相关研究提供组织和血液样本
• 愿意允许转移从该试验中收集的组织和血液样本、临床信息和结果数据以供未来研究

排除标准：

• 放射治疗、激素治疗、生物治疗、实验治疗或癌症化疗 < 注册前 21 天

• 先前使用抗 HER2 酪氨酸激酶抑制剂治疗，包括但不限于图卡替尼、拉帕替尼或来那替尼

  • 注意：允许预先使用抗 HER2 抗体或抗体药物偶联物进行治疗（包括但不限于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki、ado-trastuzumab emtansine）
• 先前使用 TAS-102 治疗
• 可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医疗状况，包括心脏功能受损或有临床意义的心脏病
• 未恢复至基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0 =< 1 级，由于除脱发、奥沙利铂相关神经病变和临床上不显着的电解质异常以外的所有先前治疗引起的毒性。 充血性心力衰竭 (CHF) 在发生时的严重程度必须 =< 1 级，并且必须在注册前完全解决
• 怀孕或哺乳的女性患者
• 目前正在服用协议规定的禁止与研究药物联合给药的药物

• 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移（允许有放射或切除病灶的患者，前提是病灶得到充分治疗且处于非活动状态，患者无症状，并且在登记前 >= 30 天未服用类固醇）

  • 注意：允许使用类固醇治疗除 CNS 转移以外的其他疾病
• 无法吞咽药片或任何严重的胃肠道疾病会妨碍药物的充分口服吸收
• 在抑制剂的 5 个半衰期内使用强细胞色素 P450 (CYP)2C8 抑制剂，或在注册前 5 天内使用强 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂
• 重大外科手术、开放式活检或重大外伤 =< 登记前 28 天（肝切除术、开胸手术、重大神经外科手术为 56 天）或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
• 严重的、不愈合的伤口、溃疡或骨折
• 中风（脑血管意外）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛、心脏或其他血管支架置入术、血管成形术或心脏手术史 =< 注册前 6 个月
• 已知的充血性心力衰竭病史 - 纽约心脏协会 (NYHA) >= II 级（参见 ACCRU 网站上的 NYHA 分类）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性、急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎感染或其他需要持续治疗的严重慢性感染的已知病史
• 已知的慢性肝病、自身免疫性肝炎或硬化性胆管炎
• 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物

• 除了原位宫颈癌、经治疗的基底细胞癌或浅表性膀胱肿瘤外，任何先前未治疗或并发的癌症在原发部位或组织学上与结直肠癌不同。

  • 注意：允许在注册前 3 年或更长时间在经过治愈性治疗且没有疾病或生化复发证据（对于前列腺癌检测不到前列腺特异性抗原 [PSA]）的癌症中幸存下来的受试者。 所有癌症治疗必须在注册前至少 3 年完成
• 无法或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作