Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und TAS-102 zur Behandlung von HER2-positivem metastasierendem Darmkrebs bei molekular ausgewählten Patienten, 3T-Studie

Einschlusskriterien:

• Registriert für COLOMATE ACCRU-GI-1611 und:

  • COLOMATE Companion Trial Recommendation Form weist darauf hin, dass der Patient die molekulare Eignung für die Teilnahme an dieser Studie erfüllt (mindestens eine der folgenden: PIK3CA-, KRAS-, NRAS- oder BRAF-V600-Mutation im Blut des Guardant360-Assays nachgewiesen)
  • Das Datum des Ausfüllens des COLOMATE Companion Trial Recommendation Form liegt < 90 Tage vor der Registrierung
• Alter >= 18 Jahre
• Histologisch und/oder zytologisch gesichertes metastasiertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums
• Lebenserwartung >= 3 Monate nach Einschätzung des Prüfarztes

• Frühere Behandlung mit oder Kontraindikation für:

  • Ein Fluorpyrimidin (z. B. 5-Fluorouracil oder Capecitabin)
  • Oxaliplatin
  • Irinotecan
  • Eine biologische Anti-VEGF-Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab, Ramucirumab oder Ziv-Aflibercept)
  • Wenn der Tumor einen Mangel an Mismatch-Reparaturproteinen aufweist oder eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI) auf der Grundlage von Tumorgewebetests aufweist, ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper (Nivolumab oder Pembrolizumab)
  • (Liste der Krebstherapien [Darmkrebs] ist auf der Website von Academic and Community Cancer Research United [ACCRU] verfügbar)
• Röntgenologisch messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1

• Molekulare Testergebnisse eines vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labors, die bestätigen, dass das Tumorgewebe mindestens eines der folgenden Merkmale aufweist:

  • HER2 3+ durch Immunhistochemie (IHC)
  • HER2 2+ durch IHC und HER2 (ERBB2) Amplifikation durch In-situ-Hybridisierungsassay (Signalverhältnis > 2,2 oder Genkopienzahl > 6 durch entweder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogene In-situ-Hybridisierung (CISH)
  • HER2 (ERBB2)-Amplifikation durch CLIA-zertifizierten Sequenzierungstest der nächsten Generation (NGS).
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 (Formular ist auf der ACCRU-Website verfügbar)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin > 8,0 g/dL (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 7 Tage vor Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung)
• Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Gleichung von Cockcroft und Gault) >= 50 ml/min oder Serumkreatinin weniger als 1,5 x die Obergrenze des institutionellen Normalwerts (ULN) (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, es werden Medikamente verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie INR und/oder aPTT verändern (erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung)
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum = < 7 Tage vor der Registrierung nur für Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, Ovarialsuppression oder andere Ursachen zurückzuführen ist reversible Behandlung
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) stimmen zu, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e anzuwenden, auch wenn es sich um orale Kontrazeptiva handelt werden ebenfalls verwendet
• Bereitschaft zur schriftlichen Einverständniserklärung = < 30 Tage vor der Registrierung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, wie durch Echokardiogramm (ECHO) oder multiple-gated Acquisition Scan (MUGA) dokumentiert = < 28 Tage vor der Registrierung

• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie) zur einschreibenden Institution zurückzukehren.

  • Hinweis: Während der aktiven Überwachungsphase einer Studie (d. h. aktive Behandlung und klinische Nachsorge) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachsorge an die zulassende Einrichtung zurückzukehren
• Bereit, Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen
• Bereit, die Übertragung von Gewebe- und Blutproben, klinischen Informationen und Ergebnisdaten aus dieser Studie für zukünftige Forschungszwecke zu gestatten

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie, Hormontherapie, biologische Therapie, experimentelle Therapie oder Chemotherapie bei Krebs < 21 Tage vor der Registrierung

• Vorherige Behandlung mit einem Anti-HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tucatinib, Lapatinib oder Neratinib

  • Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit einem Anti-HER2-Antikörper oder einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist zulässig (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trastuzumab, Pertuzumab, Fam-Trastuzumab-Deruxtecan-Nxki, Ado-Trastuzumab Emtansin).
• Vorbehandlung mit TAS-102
• Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können, einschließlich eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanter Herzerkrankung
• Keine Erholung auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0 = < Grad 1 der Toxizität aufgrund aller früheren Therapien, außer Alopezie, Oxaliplatin-bedingter Neuropathie und klinisch unbedeutenden Elektrolytanomalien. Die kongestive Herzinsuffizienz (CHF) muss zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von < Grad 1 gehabt haben und muss vor der Registrierung vollständig abgeklungen sein
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die im Protokoll als verboten für die Verabreichung in Kombination mit dem Studienmedikament angegeben sind

• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) (Patienten mit bestrahlten oder resezierten Läsionen sind erlaubt, vorausgesetzt, die Läsionen sind vollständig behandelt und inaktiv, die Patienten sind asymptomatisch und es wurden >= 30 Tage vor der Registrierung keine Steroide verabreicht)

  • Hinweis: Steroide zur Behandlung anderer Erkrankungen außer ZNS-Metastasen sind erlaubt
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder eine signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die eine angemessene orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würde
• Verwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)2C8-Inhibitors innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der Registrierung
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 28 Tage vor der Registrierung (56 Tage für Hepatektomie, offene Thorakotomie, große Neurochirurgie) oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Vorgeschichte von Schlaganfall (zerebrovaskulärer Unfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt (MI), instabiler Angina pectoris, kardialer oder anderer vaskulärer Stentimplantation, Angioplastie oder Herzoperation = < 6 Monate vor der Registrierung
• Bekannte kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte - New York Heart Association (NYHA) >= Klasse II (siehe NYHA-Klassifikationen auf der ACCRU-Website)
• Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV), akute oder chronische aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder andere schwere chronische Infektionen, die eine laufende Behandlung erfordern
• Bekannte chronische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis oder sklerosierende Cholangitis
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde

• Jeder zuvor unbehandelte oder gleichzeitig auftretende Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von Darmkrebs unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor.

  • Hinweis: Probanden, die einen kurativ behandelten Krebs ohne Anzeichen einer Krankheit oder eines biochemischen Rückfalls (nicht nachweisbares prostataspezifisches Antigen [PSA] für Prostatakrebs) für 3 oder mehr Jahre vor der Registrierung überlebt haben, sind zugelassen. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen sein
• Unfähig oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zusammenzuarbeiten