Tucatinibe combinado com trastuzumabe e TAS-102 para o tratamento de câncer colorretal metastático HER2 positivo em pacientes selecionados molecularmente, estudo 3T

Critério de inclusão:

• Registrado em COLOMATE ACCRU-GI-1611 e:

  • O Formulário de Recomendação do Estudo Companheiro COLOMATE indica que o paciente atende à elegibilidade molecular para inscrição neste estudo (pelo menos um dos seguintes: mutação PIK3CA, KRAS, NRAS ou BRAF V600 detectada no sangue do ensaio Guardant360)
  • A data de preenchimento do Formulário de Recomendação do Estudo Companheiro COLOMATE é < 90 dias antes do registro
• Idade >= 18 anos
• Adenocarcinoma metastático do cólon ou reto confirmado histologicamente e/ou citologicamente
• Expectativa de vida >= 3 meses na estimativa do investigador

• Tratamento prévio com ou contra-indicação para:

  • Uma fluoropirimidina (por exemplo, 5-fluorouracil ou capecitabina)
  • Oxaliplatina
  • irinotecano
  • Uma terapia biológica anti-VEGF (incluindo, entre outros, bevacizumabe, ramucirumabe ou ziv-aflibercept)
  • Se o tumor tiver proteínas de reparo de incompatibilidade deficientes ou instabilidade de microssatélite (MSI)-Alta com base no teste de tecido tumoral, um anticorpo monoclonal anti-PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe)
  • (A Lista de Terapia do Câncer [câncer colorretal] está disponível no site Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Doença mensurável radiograficamente de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1

• O teste molecular resulta do laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), confirmando que o tecido do tumor tem pelo menos um dos seguintes:

  • HER2 3+ por imuno-histoquímica (IHC)
  • Amplificação de HER2 2+ por IHC e HER2 (ERBB2) por ensaio de hibridização in situ (relação de sinal > 2,2 ou número de cópias do gene > 6 por hibridização fluorescente in situ (FISH) ou hibridação cromogênica in situ (CISH)
  • Amplificação de HER2 (ERBB2) por ensaio de sequenciamento de próxima geração (NGS) certificado pela CLIA
• Status de desempenho (PS) 0, 1 ou 2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (o formulário está disponível no site da ACCRU)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Hemoglobina > 8,0 g/dL (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) =< 3 X limite superior do normal (LSN) (obtido =< 7 dias antes do registro)
• Depuração de creatinina (usando a equação de Cockcroft e Gault) >= 50 mL/min ou creatinina sérica menor que 1,5 x o limite superior do normal institucional (LSN) (obtido =< 7 dias antes do registro)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e/ou aPTT (obtido = < 7 dias antes do registro)
• Teste de gravidez sérico negativo = < 7 dias antes do registro apenas para mulheres com potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos Nota: As mulheres que estiveram amenorreicas durante 12 ou mais meses ainda são consideradas em idade fértil se a amenorreia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogénios, supressão ovariana ou qualquer outro tratamento reversível
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) concordam em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se contraceptivos orais também são usados
• Disposto a fornecer consentimento informado por escrito =< 30 dias antes do registro
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada =< 28 dias antes do registro

• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo).

  • Nota: Durante a Fase de Monitoramento Ativo de um estudo (ou seja, tratamento ativo e acompanhamento clínico), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição de consentimento para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata
• Disposto a permitir a transferência de amostras de tecido e sangue, informações clínicas e dados de resultados coletados deste estudo para pesquisas futuras

Critério de exclusão:

• Radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, terapia experimental ou quimioterapia para câncer < 21 dias antes do registro

• Tratamento prévio com um inibidor de tirosina quinase anti-HER2, incluindo, entre outros, tucatinibe, lapatinibe ou neratinibe

  • Nota: O tratamento prévio com um anticorpo anti-HER2 ou conjugado de anticorpo-droga é permitido (incluindo, entre outros, trastuzumab, pertuzumab, fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki, ado-trastuzumab entansine)
• Tratamento prévio com TAS-102
• Condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que podem comprometer a participação no estudo, incluindo função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa
• Não recuperado para a linha de base ou Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão (v)5.0 =< Grau 1 de toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia, neuropatia relacionada à oxaliplatina e anormalidades eletrolíticas clinicamente insignificantes. A insuficiência cardíaca congestiva (CHF) deve ter sido =< Grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter sido completamente resolvida antes do registro
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
• Atualmente tomando medicamentos especificados pelo protocolo como proibidos para administração em combinação com o medicamento do estudo

• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) (pacientes com lesões irradiadas ou ressecadas são permitidos, desde que as lesões sejam totalmente tratadas e inativas, os pacientes sejam assintomáticos e nenhum esteroide tenha sido administrado >= 30 dias antes do registro)

  • Nota: Esteroides para tratamento de outras condições médicas além de metástases no SNC são permitidos
• Incapacidade de engolir comprimidos ou qualquer doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção oral adequada de medicamentos
• Uso de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de 5 meias-vidas do inibidor ou uso de um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes do registro
• Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 28 dias antes do registro (56 dias para hepatectomia, toracotomia aberta, neurocirurgia de grande porte) ou antecipação da necessidade de grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de acidente vascular cerebral (acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina instável, stent cardíaco ou outro vascular, angioplastia ou cirurgia cardíaca = < 6 meses antes do registro
• História conhecida de insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) >= Classe II (Consulte as Classificações da NYHA no site da ACCRU)
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou C ou outra infecção crônica grave que requer tratamento contínuo
• Doença hepática crônica conhecida, hepatite autoimune ou colangite esclerosante
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária

• Qualquer câncer previamente não tratado ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia do câncer colorretal, exceto câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado ou tumor superficial da bexiga.

  • Nota: Indivíduos que sobreviveram a um câncer que foi tratado curativamente e sem evidência de doença ou recidiva bioquímica (antígeno indetectável específico da próstata [PSA] para câncer de próstata) por 3 anos ou mais antes do registro são permitidos. Todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes do registro
• Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada