Tucatinib combinado con trastuzumab y TAS-102 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico HER2 positivo en pacientes seleccionados molecularmente, estudio 3T

Criterios de inclusión:

• Registrado a COLOMATE ACCRU-GI-1611 y:

  • El formulario de recomendación del ensayo complementario COLOMATE indica que el paciente cumple con los requisitos moleculares para participar en este estudio (al menos uno de los siguientes: mutación PIK3CA, KRAS, NRAS o BRAF V600 detectada en sangre del ensayo Guardant360)
  • La fecha de finalización del formulario de recomendación del ensayo complementario COLOMATE es < 90 días antes del registro
• Edad >= 18 años
• Adenocarcinoma metastásico de colon o recto confirmado histológica y/o citológicamente
• Esperanza de vida >= 3 meses en la estimación del investigador

• Tratamiento previo con o contraindicación para:

  • Una fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina)
  • oxaliplatino
  • irinotecán
  • Una terapia biológica anti-VEGF (que incluye, entre otros, bevacizumab, ramucirumab o ziv-aflibercept)
  • Si el tumor tiene proteínas reparadoras de desajustes deficientes o inestabilidad de microsatélites (MSI) alta según las pruebas de tejido tumoral, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (nivolumab o pembrolizumab)
  • (La Lista de terapias contra el cáncer [cáncer colorrectal] está disponible en el sitio web Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Enfermedad medible radiográficamente según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1

• Resultado de la prueba molecular del laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) que confirma que el tejido tumoral tiene al menos uno de los siguientes:

  • HER2 3+ por inmunohistoquímica (IHC)
  • HER2 2+ por IHC y amplificación de HER2 (ERBB2) por ensayo de hibridación in situ (proporción de señal > 2,2 o número de copias del gen > 6 por hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH)
  • Amplificación de HER2 (ERBB2) mediante ensayo de secuenciación de próxima generación (NGS) certificado por CLIA
• Estado funcional (PS) 0, 1 o 2 del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) (El formulario está disponible en el sitio web de ACCRU)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
• Hemoglobina > 8,0 g/dL (obtenida = < 7 días antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 7 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 X límite superior normal (LSN) (obtenido = < 7 días antes del registro)
• Depuración de creatinina (mediante la ecuación de Cockcroft y Gault) >= 50 ml/min o creatinina sérica inferior a 1,5 veces el límite superior del normal institucional (LSN) (obtenido = < 7 días antes del registro)
• Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que esté tomando medicamentos que se sabe que alteran el INR y/o el aPTT (obtenidos = < 7 días antes del registro)
• Prueba de embarazo en suero negativa = < 7 días antes del registro solo para mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos Nota: Las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra tratamiento reversible
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) aceptan utilizar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si se trata de anticonceptivos orales. también se utilizan
• Dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito = < 30 días antes del registro
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA) documentado = < 28 días antes del registro

• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio).

  • Nota: Durante la Fase de Monitoreo Activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y seguimiento clínico), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.
• Dispuesto a permitir la transferencia de muestras de tejido y sangre, información clínica y datos de resultados recopilados de este ensayo para futuras investigaciones

Criterio de exclusión:

• Radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, terapia experimental o quimioterapia para el cáncer < 21 días antes del registro

• Tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina cinasa anti-HER2, incluidos, entre otros, tucatinib, lapatinib o neratinib

  • Nota: Se permite el tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER2 o un conjugado de anticuerpo y fármaco (incluidos, entre otros, trastuzumab, pertuzumab, fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki, ado-trastuzumab emtansine)
• Tratamiento previo con TAS-102
• Afecciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que pueden comprometer la participación en el estudio, incluido el deterioro de la función cardíaca o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• No se recuperó al valor inicial ni a la versión (v)5.0 =< Grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) debido a la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto alopecia, neuropatía relacionada con el oxaliplatino y anomalías electrolíticas clínicamente insignificantes. La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) debe haber sido = < Grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y debe haberse resuelto por completo antes del registro
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
• Tomando actualmente medicamentos especificados por el protocolo como prohibidos para su administración en combinación con el fármaco del estudio

• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) (se permiten pacientes con lesiones radiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, los pacientes estén asintomáticos y no se les haya administrado esteroides >= 30 días antes del registro)

  • Nota: Se permiten esteroides para el tratamiento de otras afecciones médicas que no sean metástasis del SNC.
• Incapacidad para tragar píldoras o cualquier enfermedad gastrointestinal significativa que impida la absorción oral adecuada de medicamentos
• Uso de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor o uso de un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores al registro
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa = < 28 días antes del registro (56 días para hepatectomía, toracotomía abierta, neurocirugía mayor) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable, colocación de stent cardíaco u otro tipo de stent vascular, angioplastia o cirugía cardíaca = < 6 meses antes del registro
• Antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) >= Clase II (consulte las clasificaciones de NYHA en el sitio web de ACCRU)
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis B o C activa aguda o crónica, u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo
• Enfermedad hepática crónica conocida, hepatitis autoinmune o colangitis esclerosante
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria

• Cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o en la histología del cáncer colorrectal, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma basocelular tratado o el tumor vesical superficial.

  • Nota: Se permiten los sujetos que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad o recaída bioquímica (antígeno prostático específico indetectable [PSA] para el cáncer de próstata) durante 3 años o más antes del registro. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del registro
• No puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada