Tucatinib in combinazione con trastuzumab e TAS-102 per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico HER2 positivo in pazienti selezionati a livello molecolare, studio 3T

Criterio di inclusione:

• Registrato a COLOMATE ACCRU-GI-1611 e:

  • COLOMATE Companion Trial Recommendation Form indica che il paziente soddisfa l'idoneità molecolare per l'arruolamento a questo studio (almeno uno dei seguenti: mutazione PIK3CA, KRAS, NRAS o BRAF V600 rilevata nel sangue dal dosaggio Guardant360)
  • La data di completamento del modulo di raccomandazione per la prova del compagno COLOMATE è < 90 giorni prima della registrazione
• Età >= 18 anni
• Adenocarcinoma metastatico del colon o del retto confermato istologicamente e/o citologicamente
• Aspettativa di vita >= 3 mesi nella stima dello sperimentatore

• Precedente trattamento con o controindicazione a:

  • Una fluoropirimidina (ad esempio, 5-fluorouracile o capecitabina)
  • Oxaliplatino
  • Irinotecano
  • Una terapia biologica anti-VEGF (incluso ma non limitato a bevacizumab, ramucirumab o ziv-aflibercept)
  • Se il tumore ha proteine ​​di riparazione del mismatch carenti o è un'instabilità dei microsatelliti (MSI)-Alta sulla base del test del tessuto tumorale, un anticorpo monoclonale anti-PD-1 (nivolumab o pembrolizumab)
  • (L'elenco delle terapie per il cancro [tumore del colon-retto] è disponibile sul sito Web Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Malattia misurabile radiograficamente secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1

• Risultato del test molecolare dal laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) che conferma che il tessuto tumorale ha almeno uno dei seguenti:

  • HER2 3+ mediante immunoistochimica (IHC)
  • Amplificazione di HER2 2+ mediante IHC e HER2 (ERBB2) mediante test di ibridazione in situ (rapporto segnale > 2,2 o numero di copie geniche > 6 mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH)
  • Amplificazione di HER2 (ERBB2) mediante saggio di sequenziamento di nuova generazione (NGS) certificato CLIA
• Stato delle prestazioni (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (il modulo è disponibile sul sito Web ACCRU)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina > 8,0 g/dL (ottenuta =<7 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 7 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 X limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 7 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina (utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault) >= 50 mL/min o creatinina sierica inferiore a 1,5 volte il limite superiore della normalità istituzionale (ULN) (ottenuta =<7 giorni prima della registrazione)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare l'INR e/o aPTT (ottenuto = < 7 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza su siero negativo = < 7 giorni prima della registrazione solo per le donne in età fertile. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La post-menopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra trattamento reversibile
• Soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) accettano di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se contraccettivi orali sono anche usati
• Disponibilità a fornire il consenso scritto informato = < 30 giorni prima della registrazione
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) documentata =< 28 giorni prima della registrazione

• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).

  • Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e follow-up clinico), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa
• Disponibilità a consentire il trasferimento di campioni di tessuto e sangue, informazioni cliniche e dati sugli esiti raccolti da questo studio per ricerche future

Criteri di esclusione:

• Radioterapia, terapia ormonale, terapia biologica, terapia sperimentale o chemioterapia per il cancro <21 giorni prima della registrazione

• Precedente trattamento con un inibitore della tirosina chinasi anti-HER2, inclusi ma non limitati a tucatinib, lapatinib o neratinib

  • Nota: è consentito il precedente trattamento con un anticorpo anti-HER2 o un coniugato farmaco anticorpo (inclusi ma non limitati a trastuzumab, pertuzumab, fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki, ado-trastuzumab emtansine)
• Precedente trattamento con TAS-102
• Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che possono compromettere la partecipazione allo studio, tra cui compromissione della funzionalità cardiaca o malattia cardiaca clinicamente significativa
• Non recuperato al basale o alla versione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (v) 5.0 = < Grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti eccetto alopecia, neuropatia correlata all'oxaliplatino e anomalie elettrolitiche clinicamente non significative. L'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) deve essere stata di gravità =< Grado 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolta completamente prima della registrazione
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
• Attualmente sta assumendo farmaci specificati dal protocollo come proibiti per la somministrazione in combinazione con il farmaco oggetto dello studio

• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) (sono consentiti pazienti con lesioni irradiate o resecate, a condizione che le lesioni siano completamente trattate e inattive, i pazienti siano asintomatici e non siano stati somministrati steroidi >= 30 giorni prima della registrazione)

  • Nota: sono consentiti gli steroidi per il trattamento di altre condizioni mediche diverse dalle metastasi del SNC
• Incapacità di deglutire pillole o qualsiasi malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci
• Uso di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 entro 5 emivite dell'inibitore o uso di un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima della registrazione
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa =<28 giorni prima della registrazione (56 giorni per epatectomia, toracotomia aperta, neurochirurgia maggiore) o previsione della necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Storia di ictus (accidente cerebrovascolare), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico (MI), angina instabile, stenting cardiaco o di altro tipo vascolare, angioplastica o cardiochirurgia = < 6 mesi prima della registrazione
• Storia nota di insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) >= Classe II (vedere Classificazioni NYHA sul sito Web ACCRU)
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C attiva acuta o cronica o altra grave infezione cronica che richieda un trattamento in corso
• Malattia epatica cronica nota, epatite autoimmune o colangite sclerosante
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria

• Qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nella sede primaria o nell'istologia dal cancro del colon-retto, ad eccezione del cancro cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato o del tumore superficiale della vescica.

  • Nota: sono ammessi i soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia o recidiva biochimica (antigene prostatico specifico non rilevabile [PSA] per il cancro alla prostata) per 3 o più anni prima della registrazione. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima della registrazione
• Incapace o riluttante a rispettare il protocollo dello studio o cooperare pienamente con lo sperimentatore o il designato