ATATcH 晚期癌症交替治疗计划

肺癌（第 1 和第 2 组）

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的 IV 期 NSCLC（包括 M1a、M1b 和 M1c 期疾病，AJCC 第 8 版）。 患有 IIIB 和 IIIC 期疾病的患者如果不适合联合化疗和放疗，则符合条件；此类病例应在多学科肿瘤委员会中进行讨论。
• 符合条件的 NSCLC 组织组织学将包括鳞状细胞癌（在第 1 组中登记和治疗）和非鳞状细胞组织学（例如 腺癌、大细胞癌等；在第 2 组中登记和治疗）。 具有混合鳞状细胞（例如腺鳞状细胞）组织学的患者将被纳入研究组 1 并接受治疗。有任何小细胞癌证据的患者将被排除在研究参与之外。
• 患者可能具有任何 PD-L1 表达肿瘤比例评分 (TPS) 状态。 强烈建议对 PD-L1 进行组织检测。 如果 PD-L1 表达 TPS 无法评估或测试无法完成，患者可能仍然符合条件。
• 患者必须患有可测量或不可测量的疾病。 仅恶性胸腔积液的存在就足以满足这一资格标准。 用于评估所有可测量或不可测量的疾病部位的基线成像评估和测量必须在研究注册前 4 周内完成。 注意：如果患者接受培美曲塞，请按照机构指南排出液体。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0 至 2

• 患者不得接受以下内容：

  • 晚期转移性 NSCLC 的既往全身化疗或免疫治疗。 先前接受过任何转移性肺癌检查点抑制剂治疗的患者不符合资格。 非转移性疾病的化疗和免疫疗法（例如 辅助疗法）或免疫疗法用于局部晚期 III 期疾病，前提是在先前疗法的最后一次给药与研究注册之间至少间隔了 6 个月。 局部治疗，例如 姑息性放疗，只要在完成局部治疗和研究注册之间经过 7 天，就可以进行。 允许在 7 天内进行治疗前登记。 姑息性放疗必须针对非目标病灶。
  • 允许在注册日期前至少 14 天以低剂量给予非恶性疾病的甲氨蝶呤 (MTX)。 将考虑用于非恶性疾病的其他低剂量化学疗法，但需要由研究主席进行审查。
• 对于第 1 组（鳞状肺癌）：患者不得已存在 CTCAE v.5.0 ≥ 2 级的周围神经病变。 患者不得已知对卡铂或紫杉醇或萘普紫杉醇的任何成分敏感。
• 具有已知 EGFR 突变（外显子 20 插入除外）、BRAF 突变 (V600)、MET 外显子 14 跳跃或 ALK 或 ROS1 易位且可以口服酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者被排除在外。

• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件。 如果治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗，并且在第一个治疗周期内不太可能需要，则患有无症状新（筛查时）或进行性脑转移（筛查时活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件。

  • 如果在方案治疗前至少 7 天停用类固醇，则患者符合条件。
  • 如果患者出现症状，则允许对非目标病灶（骨转移）进行姑息性放疗。
  • 允许使用抗惊厥药。
  • 无症状、亚厘米脑转移的患者符合研究者的判断，不需要立即进行 CNS 定向治疗。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• 患者不得有已知的预先存在和临床活动性间质性肺病，或已知的需要类固醇的（非感染性）肺炎病史，或当前的肺炎。
• 患者不得有以腹泻为主要症状的严重胃肠道疾病（例如 克罗恩病、吸收不良等）
• 患者在过去 2 年内不得有需要持续或间歇性全身治疗的自身免疫病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合该试验的资格，患者应达到 II 级或更高级别。
• 患者不得有任何其他伴随的严重疾病或器官系统功能障碍，研究者认为这些疾病会危及患者安全或干扰研究药物安全性的评估。
• 患者在治疗过程中不得接受任何其他研究药物。
• 由于细胞毒性化疗对胎儿或婴儿的潜在伤害以及 MK-3475（pembrolizumab）的未知风险，女性不得怀孕或哺乳。 患者也不得期望从注册时起怀孕或生育孩子，同时接受研究治疗，直到最后一剂研究治疗后至少 120 天。

所有有生育能力的女性必须在登记前 72 小时内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕。

具有生育潜力的女性是任何女性，无论性取向如何或是否接受过输卵管结扎，满足以下条件： 1) 已达到月经初潮； 2) 没有进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 3) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

• 有生育能力的女性和性活跃的男性必须使用公认的有效避孕方法或从注册时起禁止性交，同时接受研究治疗，并在最后一剂研究治疗后继续 120 天。
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

• 患者必须在随机分组后 14 天内满足以下实验室值：

  • 主动降噪≥1500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • Hgb > 8 g/dL（注意：患者可以输血以满足此标准）
  • PT/INR≤1.5
  • 或者，如果患者接受华法林抗凝治疗，PT/INR ≤ 3.0

• 患者必须具有足够的肝功能，如随机分组后 14 天内获得的以下测试所确定：

  • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
  • SGOT (AST) < 正常值上限 (ULN) 的 5 倍
  • SGPT (ALT) < 正常 ULN 上限的 5 倍）
• 根据随机分组前 14 天内获得的以下测试确定，患者必须具有足够的肾功能：

计算出的肌酐清除率 ≥ 45ml/min 有资格接受培美曲塞 血清肌酐 ≤ 1.5X 机构正常上限 (ULN)

• 患者不得有活动性结核病 (TB) 的已知病史。
• 在首剂方案治疗前 7 天内，患者不得诊断为免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 患者在随机分组前 30 天内不得接种活疫苗。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗。 允许并鼓励按照癌症患者指南接种 COVID-19 疫苗。
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，HBV 病毒载量必须检测不到或接受抑制治疗（如果有指征）。 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。

头颈癌（第 3 组）

• 患者必须患有经组织学证实的局部治疗无法治愈的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)（不包括唾液腺、鼻咽和皮肤的鳞状细胞癌）。 符合条件的原发肿瘤部位包括口咽、口腔、下咽和喉部。 未知的主站点也将被视为符合条件。
• 患者可能具有任何 PD-L1 表达肿瘤比例评分 (CPS) 状态。 强烈建议对证明复发/转移性疾病的样本进行 PD-L1 IHC 组织检测，但可以对初始诊断标本进行检测。 如果 PD-L1 表达 CPS 无法评估或测试无法完成，患者仍将被视为符合条件。
• 口咽原发性患者非常需要通过免疫组织化学检测 p16 的肿瘤表达。 p16 阳性表达定义为在 70% 或更多的肿瘤细胞中强烈和弥漫性的核和细胞质染色。 如果之前使用此方法检测过 HPV 状态，则无需进行额外检测。 如果结果不可用或不可能，患者仍将被视为符合条件。

注意：口腔癌、下咽癌和喉癌不需要通过 p16 IHC 进行 HPV 检测，因为按照惯例，这些肿瘤位置被假定为 HPV 阴性。

• 患者必须患有可测量或不可测量的疾病。 仅存在恶性胸水或骨病就足以满足此资格标准。 用于评估所有可测量或不可测量的疾病部位的基线成像评估和测量必须在研究注册前 4 周内完成。 位于先前受照射区域的肿瘤病变如果已在此类病变中得到证实，则被认为是可测量的。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者必须具有 ECOG 性能状态 0-2。

• 患者不得接受以下内容：

  • 复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的既往全身化疗或免疫治疗。 接受任何先前检查点抑制剂治疗复发/转移性头颈癌的患者不符合资格。 注意：对于至少 6 个月后疾病进展的局部晚期头颈癌，接受过化疗或西妥昔单抗放疗的患者符合条件。
  • 允许在注册日期前至少 14 天以低剂量给予非恶性疾病的甲氨蝶呤 (MTX)。 将考虑用于非恶性疾病的其他低剂量化学疗法，但需要由研究主席进行审查。
• 患有内分泌疾病但现在服用激素补充剂和/或每日泼尼松剂量≤ 10 mg（或等效剂量的另一种糖皮质激素）后情况稳定的患者将被允许参加该试验。
• 患者在随机分组前 4 周内不得有严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。 患者不得患有活动性结核病。
• 患者不得有非感染性肺炎病史，需要类固醇剂量大于或等于每天 10 毫克泼尼松或一线免疫疗法的等效剂量。
• 患者不得有实体器官移植或干细胞移植史。
• 患者在随机分组前 7 天内不得服用免疫抑制药物，但以下情况除外：鼻内、吸入或局部类固醇、局部类固醇注射、剂量小于或等于每天 10 mg 泼尼松或等效药物的全身性皮质类固醇，或使用的类固醇作为超敏反应的术前用药。
• 患者在随机分组前 2 年内不得患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。 不排除正在接受肾上腺或垂体功能不全替代疗法的患者。
• 患者不得对本方案中使用的任何药物成分或嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生严重的超敏反应。
• 患者在随机分组前 30 天内和参与研究期间不得接受任何活疫苗。 活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒（口服）疫苗。 允许患者接种灭活疫苗和任何非活疫苗，包括针对季节性流感和 COVID-19 的疫苗（注意：鼻内流感疫苗，例如 Flu-Mist® 是减毒活疫苗，不允许接种）。 如果可能，建议将研究药物给药与疫苗给药分开大约一周（主要是为了尽量减少不良事件的重叠）。
• 由于对未出生胎儿的潜在伤害以及正在使用治疗方案的哺乳婴儿可能发生不良事件的风险，患者不得怀孕或哺乳。

所有有生育能力的患者必须在随机分组前 14 天内进行血液检查或尿液检查以排除妊娠。

有生育能力的患者定义为符合以下标准的任何人，无论性取向或是否接受过输卵管结扎术：1) 月经初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 3) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

• 患者不得期望通过使用公认的有效避孕方法或通过在参与研究期间和最后一次研究治疗剂量后 120 天内放弃性交来怀孕或生孩子。
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

• 患者必须具有如下定义的足够器官和骨髓功能（这些实验室必须在方案随机化前 ≤ 14 天获得）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • Hgb > 8 g/dL（注意：患者可以输血以满足此标准）
  • 总胆红素≤1.5xULN 或直接胆红素≤ULN 对于总胆红素水平 >1.5xULN 的受试者
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN（< 5.0 x 机构 ULN，如果存在肝转移）
  • 肌酐≤ 1.5 x 机构 ULN 或测量或计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min 对于肌酐水平 >1.5x 机构 ULN 的受试者
  • PT/INR≤1.5
  • 或者，如果患者接受华法林抗凝治疗，PT/INR ≤ 3.0
• 患有不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL）的患者必须在随机化之前纠正其钙水平。
• 在随机分组后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件。 患者不得有未经治疗的脑转移或软脑膜疾病。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• 患者在随机分组前 3 个月内不得患有严重的心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外），或者在随机分组时不得患有不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛。
• 在接受方案治疗期间，患者不得接受任何其他化学疗法、免疫疗法、抗肿瘤激素疗法（不包括避孕药和替代类固醇）、放射疗法或实验药物。 适合姑息性放疗的有症状病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在随机化之前进行治疗，并且患者必须从放疗的影响中恢复（没有要求的最短恢复期）。
• 患者不得有任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用本方案中使用的药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中.