ATATcH Naprzemienne plany leczenia zaawansowanego raka

Rak płuc (Ramiona 1 i 2)

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie NSCLC w IV stopniu zaawansowania (w tym stadium choroby M1a, M1b i M1c, wydanie 8 AJCC). Pacjenci z chorobą w stadium IIIB i IIIC kwalifikują się, jeśli nie są kandydatami do skojarzonej chemioterapii i radioterapii; takie przypadki należy omówić na forum multidyscyplinarnej rady ds. nowotworów.
• Kwalifikujące się histologie tkanek NSCLC będą obejmowały raka płaskonabłonkowego (zarejestrowanego i leczonego w Ramie 1) oraz histologie inne niż płaskonabłonkowe (np. gruczolakorak, rak wielkokomórkowy itp.; włączonych i leczonych w Ramie 2). Pacjenci z mieszaną histologią płaskonabłonkową, np. gruczolakowatołuskowatą, zostaną włączeni i leczeni w ramieniu badania 1. Pacjenci z jakimikolwiek objawami raka drobnokomórkowego zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.
• Pacjenci mogą mieć DOWOLNY status ekspresji PD-L1 w skali TPS (Tumor Proportion Score). Zdecydowanie zaleca się badanie tkanek na obecność PD-L1. Jeśli ekspresja PD-L1 TPS jest niemożliwa do oceny lub nie można ukończyć badania, pacjent może nadal kwalifikować się.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę. Sama obecność złośliwego płynu opłucnowego jest wystarczająca do spełnienia tego kryterium kwalifikacji. Wyjściowe oceny obrazowe i pomiary stosowane do oceny wszystkich mierzalnych lub niemierzalnych miejsc choroby należy wykonać w ciągu 4 tygodni przed rejestracją badania. UWAGA: Jeśli pacjent otrzymuje pemetreksed, należy postępować zgodnie z wytycznymi instytucji dotyczącymi odprowadzania płynów.
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG od 0 do 2

• Pacjenci NIE mogą otrzymać:

  • Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia lub immunoterapia zaawansowanego NSCLC z przerzutami. Pacjenci leczeni wcześniejszymi inhibitorami punktów kontrolnych z powodu przerzutowego raka płuc nie kwalifikują się. Chemioterapia i immunoterapia chorób bez przerzutów (np. terapia adjuwantowa) lub immunoterapia miejscowo zaawansowanej choroby w stadium III jest dozwolona, ​​jeśli upłynęło co najmniej 6 miesięcy między ostatnią dawką wcześniejszej terapii a rejestracją do badania. Terapia miejscowa, np. radioterapia paliatywna jest dozwolona pod warunkiem, że od zakończenia terapii miejscowej do rejestracji badania minie 7 dni. Dozwolona jest rejestracja przed zabiegiem w ciągu 7 dni. Promieniowanie paliatywne musi być skierowane na zmiany niedocelowe.
  • Metotreksat (MTX) podawany w małych dawkach w stanach niezłośliwych z ostatnią dawką co najmniej 14 dni przed datą rejestracji będzie dozwolony. Rozważone zostaną inne niskodawkowe chemioterapeutyki stosowane w stanach niezłośliwych, ale wymagana jest ocena kierownika badania.
• Grupa 1 (rak płaskonabłonkowy): Pacjenci nie mogą mieć wcześniej istniejącej neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 według CTCAE v.5.0. Pacjenci nie mogą mieć znanej nadwrażliwości na żaden składnik karboplatyny, paklitakselu lub nabpaklitakselu.
• Wykluczeni są pacjenci ze znanymi mutacjami EGFR (z wyjątkiem insercji eksonu 20), mutacjami BRAF (V600), pominięciem eksonu 14 MET lub translokacjami ALK lub ROS1, którzy mogą być leczeni doustnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej.

• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji. Pacjenci z bezobjawowymi nowymi (podczas badania przesiewowego) lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu podczas badania przesiewowego) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że nie jest wymagane natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii.

  • Pacjenci kwalifikują się, jeśli nie przyjmują sterydów przez co najmniej 7 dni przed leczeniem według protokołu.
  • Naświetlanie paliatywne zmian niebędących celem (przerzuty do kości) jest dozwolone, jeśli u pacjenta wystąpią objawy.
  • Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe.
  • Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi, subcentymetrowymi przerzutami do mózgu, którzy według uznania badaczy nie potrzebują natychmiastowej terapii ukierunkowanej na OUN.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjenci nie mogą mieć znanej wcześniej i klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc lub znanego wywiadu (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, ani aktualnego zapalenia płuc.
• U pacjentów nie mogą występować istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania itp.)
• Pacjenci nie mogą mieć w ciągu ostatnich 2 lat chorób autoimmunologicznych wymagających ciągłego lub przerywanego leczenia systemowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie II lub wyższej.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadną inną współistniejącą poważną chorobę lub dysfunkcję układu narządów, która w opinii badacza zagrażałaby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócałaby ocenę bezpieczeństwa badanego leku.
• W trakcie terapii pacjentom nie wolno podawać żadnych innych badanych leków.
• Kobietom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne szkodliwe działanie chemioterapii cytotoksycznej na płód lub niemowlę oraz nieznane ryzyko MK-3475 (pembrolizumab). Pacjenci nie mogą również spodziewać się poczęcia lub spłodzenia dzieci od momentu rejestracji, w trakcie przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę.

Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej i tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka; 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować akceptowaną i skuteczną metodę antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia seksualnego od momentu rejestracji podczas leczenia badanego leku i kontynuować przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

• Pacjenci muszą osiągnąć następujące wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni od randomizacji:

  • ANC ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hgb > 8 g/dl (Uwaga: Aby spełnić te kryteria, pacjent może otrzymać transfuzję)
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Lub jeśli pacjent przyjmuje terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną, PT/INR ≤ 3,0

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, co określono za pomocą następujących testów wykonanych w ciągu 14 dni od randomizacji:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
  • SGOT (AspAT) < 5-krotna górna granica normy (GGN)
  • SGPT (ALT) < 5-krotna górna granica normy GGN)
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, co określono za pomocą następujących testów wykonanych w ciągu 14 dni przed randomizacją:

Obliczony klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min kwalifikujący do otrzymywania pemetreksedu Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)

• Pacjenci nie mogą mieć znanej historii czynnej gruźlicy (TB).
• Pacjenci nie mogą mieć rozpoznanego niedoboru odporności ani otrzymywać sterydów ogólnoustrojowych ani żadnej innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci nie mogli otrzymać żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed randomizacją. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów. Szczepienia przeciwko COVID-19 zgodnie z wytycznymi dla pacjentów z rakiem są dozwolone i zalecane.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne lub stosować leczenie supresyjne, jeśli jest to wskazane. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.

Rak głowy i szyi (ramię 3)

• Pacjent musi mieć potwierdzony histologicznie nawrotowy/przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) (z wyłączeniem SCC gruczołów ślinowych, nosogardzieli i skóry), który jest uważany za nieuleczalny przy zastosowaniu terapii miejscowych. Kwalifikujące się lokalizacje guza pierwotnego obejmują część ustną gardła, jamę ustną, część gardła dolnego i krtań. Nieznana główna witryna również zostanie uznana za kwalifikującą się.
• Pacjenci mogą mieć DOWOLNY status ekspresji PD-L1 w skali Tumor Proportion Score (CPS). Stanowczo zaleca się badanie tkanek na obecność PD-L1 IHC na próbkach wykazujących wznowę/przerzuty choroby, chociaż badanie można przeprowadzić na próbkach wstępnie diagnostycznych. Jeśli ekspresja PD-L1 CPS jest niemożliwa do oceny lub nie można było ukończyć badania, pacjent nadal zostanie uznany za kwalifikującego się.
• Ekspresja p16 w guzie metodą immunohistochemiczną jest wysoce pożądana u pacjentów z pierwotnymi chorobami jamy ustnej i gardła. Dodatnia ekspresja p16 jest zdefiniowana jako silne i rozproszone barwienie jądrowe i cytoplazmatyczne w 70% lub więcej komórek nowotworowych. Jeśli status HPV został wcześniej zbadany przy użyciu tej metody, nie są wymagane żadne dodatkowe badania. Jeśli wyniki nie są dostępne lub nie są możliwe, pacjent nadal będzie uznawany za kwalifikującego się.

Uwaga: Rak jamy ustnej, gardła dolnego i krtani nie musi być poddawany badaniu HPV przez p16 IHC, ponieważ zgodnie z konwencją zakłada się, że te lokalizacje guza są HPV-ujemne.

• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę. Sama obecność złośliwego płynu opłucnowego lub choroby kości jest wystarczająca do spełnienia tego kryterium kwalifikacji. Wyjściowe oceny obrazowe i pomiary stosowane do oceny wszystkich mierzalnych lub niemierzalnych miejsc choroby należy wykonać w ciągu 4 tygodni przed rejestracją badania. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
• Pacjent musi mieć stan sprawności ECOG 0-2.

• Pacjenci NIE mogą otrzymać:

  • Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia lub immunoterapia w przypadku nawrotu/przerzutów raka płaskonabłonkowego głowy i szyi. Pacjenci leczeni wcześniejszymi inhibitorami punktów kontrolnych z powodu nawracającego/przerzutowego raka głowy i szyi nie kwalifikują się. UWAGA: Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię lub cetuksymab z radioterapią w celu wyleczenia miejscowo zaawansowanego raka głowy i szyi, u których nastąpiła progresja choroby po co najmniej 6 miesiącach.
  • Metotreksat (MTX) podawany w małych dawkach w stanach niezłośliwych z ostatnią dawką co najmniej 14 dni przed datą rejestracji będzie dozwolony. Rozważone zostaną inne niskodawkowe chemioterapeutyki stosowane w stanach niezłośliwych, ale wymagana jest ocena kierownika badania.
• Pacjenci z endokrynopatiami, których stan jest stabilny dzięki suplementacji hormonalnej i/lub dziennej dawce prednizonu ≤ 10 mg (lub równoważnej dawce innego glukokortykoidu), zostaną dopuszczeni do tego badania.
• Pacjent nie może mieć ciężkiej infekcji w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizacji z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Pacjenci nie mogą mieć czynnej gruźlicy.
• U pacjenta nie może występować w wywiadzie niezakaźne zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów w dawkach większych lub równych 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych w immunoterapii pierwszego rzutu.
• Pacjent nie może mieć historii przeszczepu narządu miąższowego ani przeszczepu komórek macierzystych.
• Pacjent nie może przyjmować leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed randomizacją, z wyjątkiem: sterydów podawanych donosowo, wziewnie lub miejscowo, miejscowych wstrzyknięć sterydów, ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach mniejszych lub równych 10 mg na dobę prednizonu lub jego odpowiednika lub stosowanych sterydów jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości.
• Pacjent nie może mieć czynnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed randomizacją. Pacjenci otrzymujący terapię zastępczą z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki nie będą wykluczeni.
• U pacjenta nie może wystąpić ciężka reakcja nadwrażliwości na którykolwiek składnik leku stosowany w tym protokole lub na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Pacjent nie mógł otrzymać żadnej żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed randomizacją i podczas udziału w badaniu. Żywe szczepionki obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, BCG i dur brzuszny (doustną). Pacjenci mogą otrzymywać szczepionki inaktywowane i wszelkie szczepionki nieżywe, w tym przeciwko grypie sezonowej i COVID-19 (Uwaga: donosowe szczepionki przeciw grypie, takie jak Flu-Mist®, są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone). Jeśli to możliwe, zaleca się oddzielenie podawania badanego leku od podania szczepionki o około tydzień (głównie w celu zminimalizowania nakładania się zdarzeń niepożądanych).
• Pacjentka nie może być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne zagrożenie dla nienarodzonego płodu i możliwe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przy stosowanych schematach leczenia.

U wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać badanie krwi lub moczu w ciągu 14 dni przed randomizacją w celu wykluczenia ciąży.

Pacjentką zdolną do zajścia w ciążę jest każda osoba, bez względu na orientację seksualną i wykonanie podwiązania jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

• Pacjenci nie mogą spodziewać się poczęcia lub spłodzenia dzieci poprzez stosowanie zaakceptowanych i skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymywanie się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

• Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej (te badania laboratoryjne należy wykonać ≤ 14 dni przed randomizacją do protokołu):

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hgb > 8 g/dl (Uwaga: Aby spełnić te kryteria, pacjent może otrzymać transfuzję)
  • Bilirubina całkowita ≤1,5xGGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5xGGN
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce (<5,0 x GGN w placówce, jeśli występują przerzuty do wątroby)
  • Kreatynina ≤ 1,5 x ULN w placówce LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 x ULN w placówce
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Lub jeśli pacjent przyjmuje terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną, PT/INR ≤ 3,0
• U pacjentów z niekontrolowaną lub objawową hiperkalcemią (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl) przed randomizacją należy skorygować stężenie wapnia.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od randomizacji.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji. Pacjenci nie mogą mieć nieleczonych przerzutów do mózgu ani choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjent nie może cierpieć na poważną chorobę sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją ani niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna w czasie randomizacji.
• Pacjent nie może otrzymywać żadnej innej chemioterapii, immunoterapii, przeciwnowotworowej terapii hormonalnej (z wyjątkiem środków antykoncepcyjnych i sterydów zastępczych), radioterapii ani leków eksperymentalnych podczas leczenia protokołem. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) podatne na paliatywną radioterapię należy leczyć przed randomizacją, a pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków napromieniowania (nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji).
• Pacjent nie może cierpieć na żadną inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania środków stosowanych w tym protokole, może wpływać na interpretację wyników lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .