ATATcH Alternierende Behandlungspläne für Krebs im fortgeschrittenen Stadium

Lungenkrebs (Arme 1 und 2)

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV haben (einschließlich Erkrankung im M1a-, M1b- und M1c-Stadium, AJCC 8. Ausgabe). Patienten im Stadium IIIB und IIIC sind geeignet, wenn sie keine Kandidaten für eine kombinierte Chemotherapie und Bestrahlung sind; solche Fälle sollten in einem multidisziplinären Tumorboard diskutiert werden.
• Zu den geeigneten NSCLC-Gewebe-Histologien gehören Plattenepithelkarzinome (in Arm 1 aufgenommen und behandelt) und nicht-plattenepitheliale Histologien (z. Adenokarzinom, großzelliges Karinkom usw.; in Arm 2 aufgenommen und behandelt). Patienten mit gemischter Plattenepithel-, z. B. adenosquamöser, Histologie werden in den Studienarm 1 aufgenommen und behandelt. Patienten mit Hinweisen auf ein kleinzelliges Karzinom werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• Patienten können JEDEN PD-L1-Expressions-Tumor-Proportion-Score-Status (TPS) aufweisen. Eine Gewebeuntersuchung auf PD-L1 wird dringend empfohlen. Wenn die PD-L1-Expression TPS nicht auswertbar ist oder die Tests nicht abgeschlossen werden konnten, ist der Patient möglicherweise dennoch geeignet.
• Die Patienten müssen eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben. Das Vorhandensein von bösartiger Pleuraflüssigkeit allein reicht aus, um dieses Eignungskriterium zu erfüllen. Grundlegende bildgebende Beurteilungen und Messungen zur Bewertung aller messbaren oder nicht messbaren Krankheitsherde müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung durchgeführt werden. HINWEIS: Wenn der Patient Pemetrexed erhält, befolgen Sie die institutionellen Richtlinien zum Ablassen von Flüssigkeiten.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 haben

• Die Patienten dürfen Folgendes NICHT erhalten haben:

  • Vorherige systemische Chemotherapie oder Immuntherapie bei fortgeschrittenem metastasiertem NSCLC. Patienten, die zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren für metastasierten Lungenkrebs behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Chemotherapie und Immuntherapie bei nicht metastasierter Erkrankung (z. adjuvante Therapie) oder Immuntherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung im Stadium III ist zulässig, wenn zwischen der letzten Dosis der vorherigen Therapie und der Studienregistrierung mindestens 6 Monate vergangen sind. Lokale Therapie, z.B. palliative Bestrahlung, ist erlaubt, sofern zwischen Abschluss der Lokaltherapie und Studienregistrierung ein Zeitraum von 7 Tagen vergangen ist. Eine Anmeldung vor der Behandlung während der 7 Tage ist erlaubt. Palliative Bestrahlung muss auf Nicht-Zielläsionen erfolgen.
  • Methotrexat (MTX) in niedrigen Dosen für nicht maligne Erkrankungen, wobei die letzte Dosis mindestens 14 Tage vor dem Registrierungsdatum verabreicht wird, ist zulässig. Andere niedrig dosierte Chemotherapeutika für nicht maligne Erkrankungen werden in Betracht gezogen, aber eine Überprüfung durch den Studienleiter ist erforderlich.
• Für Arm 1 (plattenepithelialer Lungenkrebs): Die Patienten dürfen keine vorbestehende periphere Neuropathie haben, die ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v.5.0 ist. Die Patienten dürfen keine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Carboplatin, Paclitaxel oder Nabpaclitaxel aufweisen.
• Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen (außer Exon-20-Insertion), BRAF-Mutationen (V600), MET-Exon14-Skipping oder ALK- oder ROS1-Translokationen, die mit oralen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden können, sind ausgeschlossen.

• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt. Patienten mit asymptomatischen neuen (beim Screening) oder progressiven Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen beim Screening) oder leptomeningealer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.

  • Patienten sind berechtigt, wenn sie mindestens 7 Tage vor der Protokollbehandlung keine Steroide mehr einnehmen.
  • Palliative Bestrahlung von Nicht-Zielläsionen (Knochenmetastasen) ist erlaubt, wenn der Patient Symptome entwickelt.
  • Antikonvulsiva sind erlaubt.
  • Patienten mit asymptomatischen Subzentimeter-Hirnmetastasen, die nach Ermessen der Prüfärzte keine sofortige ZNS-gerichtete Therapie benötigen, sind geeignet.
• Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Die Patienten dürfen keine bekannte vorbestehende und klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung oder eine bekannte (nicht infektiöse) Pneumonitis in der Vorgeschichte haben, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
• Die Patienten dürfen keine signifikanten Magen-Darm-Störungen mit Durchfall als Hauptsymptom haben (z. Morbus Crohn, Malabsorption usw.)
• Die Patienten dürfen in den letzten 2 Jahren keine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte gehabt haben, die eine laufende oder intermittierende systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse II oder besser sein.
• Die Patienten dürfen keine andere schwere Begleiterkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems haben, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
• Die Patienten dürfen während der Therapie keine anderen Prüfsubstanzen erhalten.
• Frauen dürfen aufgrund einer möglichen Schädigung des Fötus oder Säuglings durch eine zytotoxische Chemotherapie und des unbekannten Risikos von MK-3475 (Pembrolizumab) nicht schwanger sein oder stillen. Die Patientinnen dürfen auch nicht damit rechnen, ab dem Zeitpunkt der Registrierung während der Studienbehandlung und bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kinder zu zeugen oder Kinder zu zeugen.

Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) hat irgendwann ihre Menarche erreicht; 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 3) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

• Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Studienbehandlung ab dem Zeitpunkt der Registrierung eine anerkannte und wirksame Verhütungsmethode anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten und dies 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortsetzen.
• Der Patient muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung die folgenden Laborwerte erreichen:

  • ANC ≥ 1500/mm3
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
  • Hgb > 8 g/dL (Hinweis: Der Patient kann transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen)
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Oder bei Patienten unter therapeutischer Antikoagulation mit Warfarin, PT/INR ≤ 3,0

• Die Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion haben, die durch die folgenden Tests bestimmt wurde, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung durchgeführt wurden:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • SGOT (AST) < 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • SGPT (ALT) < 5-fache Obergrenze des normalen ULN)
• Die Patienten müssen eine angemessene Nierenfunktion haben, die durch die folgenden Tests bestimmt wurde, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt wurden:

Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, um Pemetrexed erhalten zu können Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Die Patienten dürfen keine bekannte aktive Tuberkulose (TB) in der Vorgeschichte haben.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokollbehandlung keine Diagnose einer Immunschwäche haben oder eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung keinen Lebendimpfstoff erhalten haben. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt. Die COVID-19-Impfung gemäß den Richtlinien für Krebspatienten ist erlaubt und wird empfohlen.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) muss die HBV-Viruslast nicht nachweisbar sein oder, falls angezeigt, eine supprimierende Therapie erhalten. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

Kopf- und Halskrebs (Arm 3)

• Der Patient muss ein histologisch bestätigtes rezidivierendes/metastatisches Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) haben (ausgenommen SCC der Speicheldrüsen, des Nasopharynx und der Haut), das durch lokale Therapien als unheilbar angesehen wird. Die in Frage kommenden primären Tumorlokalisationen umfassen Oropharynx, Mundhöhle, Hypopharynx und Larynx. Ein unbekannter primärer Standort wird ebenfalls als berechtigt angesehen.
• Patienten können JEDEN PD-L1-Expressions-Tumor-Proportion-Score (CPS)-Status haben. Gewebetests auf PD-L1-IHC an Proben, die eine rezidivierende/metastatische Erkrankung zeigen, werden dringend empfohlen, obwohl Tests an ersten diagnostischen Proben durchgeführt werden können. Wenn die PD-L1-Expression CPS nicht auswertbar ist oder die Tests nicht abgeschlossen werden konnten, wird der Patient dennoch als geeignet betrachtet.
• Die Tumorexpression von p16 durch Immunhistochemie ist für Patienten mit oropharyngealen Primärtumoren sehr wünschenswert. Eine positive p16-Expression ist definiert als starke und diffuse nukleare und zytoplasmatische Färbung in 70 % oder mehr der Tumorzellen. Wenn der HPV-Status zuvor mit dieser Methode getestet wurde, sind keine zusätzlichen Tests erforderlich. Wenn Ergebnisse nicht verfügbar oder nicht möglich sind, wird der Patient dennoch als förderfähig angesehen.

Hinweis: Mundhöhlen-, Hypopharynx- und Kehlkopfkrebs müssen sich keinem HPV-Test durch p16 IHC unterziehen, da diese Tumorlokalisationen gemäß Konvention als HPV-negativ angenommen werden.

• Die Patienten müssen eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben. Das Vorhandensein von bösartiger Pleuraflüssigkeit oder einer Knochenerkrankung allein reicht aus, um dieses Eignungskriterium zu erfüllen. Grundlegende bildgebende Beurteilungen und Messungen zur Bewertung aller messbaren oder nicht messbaren Krankheitsherde müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung durchgeführt werden. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 haben.

• Die Patienten dürfen Folgendes NICHT erhalten haben:

  • Vorherige systemische Chemotherapie oder Immuntherapie bei rezidivierendem/metastatischem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom. Patienten, die zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren wegen rezidivierendem/metastasiertem Kopf-Hals-Krebs behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Patienten, die eine vorherige Chemotherapie oder Cetuximab mit Bestrahlung zur kurativen Behandlung von lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs erhalten haben, deren Krankheit nach mindestens 6 Monaten fortgeschritten ist, sind förderfähig.
  • Methotrexat (MTX) in niedrigen Dosen für nicht maligne Erkrankungen, wobei die letzte Dosis mindestens 14 Tage vor dem Registrierungsdatum verabreicht wird, ist zulässig. Andere niedrig dosierte Chemotherapeutika für nicht maligne Erkrankungen werden in Betracht gezogen, aber eine Überprüfung durch den Studienleiter ist erforderlich.
• Patienten, die an Endokrinopathien leiden, aber jetzt unter Hormonergänzung und/oder einer täglichen Prednison-Dosis von ≤ 10 mg (oder äquivalenten Dosen eines anderen Glukokortikoids) stabil sind, werden für diese Studie zugelassen.
• Der Patient darf innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung keine schwere Infektion haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen der Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Die Patienten dürfen keine aktive Tuberkulose haben.
• Der Patient darf keine nicht infektiöse Pneumonitis in der Vorgeschichte haben, die Steroide in Dosen von mindestens 10 mg Prednison pro Tag oder dem Äquivalent bei der Erstlinien-Immuntherapie erfordert.
• Der Patient darf keine solide Organtransplantation oder Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte haben.
• Der Patient darf innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung keine immunsuppressive Medikation erhalten, mit Ausnahme von: intranasalen, inhalativen oder topischen Steroiden, lokaler Steroidinjektion, systemischen Kortikosteroiden in Dosen von weniger als oder gleich 10 mg Prednison oder dem Äquivalent pro Tag oder verwendeten Steroiden als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Der Patient darf innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung keine aktive Autoimmunerkrankung haben, die eine systemische Behandlung erfordert. Patienten, die eine Ersatztherapie wegen Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz erhalten, werden nicht ausgeschlossen.
• Der Patient darf keine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf eine der in diesem Protokoll verwendeten Arzneimittelkomponenten oder auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​gehabt haben.
• Der Patient darf innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung und während der Teilnahme an der Studie keinen Lebendimpfstoff erhalten haben. Zu den Lebendimpfstoffen gehören unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Patienten dürfen inaktivierte Impfstoffe und alle Nicht-Lebendimpfstoffe erhalten, einschließlich solcher gegen die saisonale Influenza und COVID-19 (Hinweis: Intranasale Influenza-Impfstoffe wie Flu-Mist® sind attenuierte Lebendimpfstoffe und sind nicht erlaubt). Wenn möglich, wird empfohlen, die Verabreichung des Studienmedikaments um etwa eine Woche von der Verabreichung des Impfstoffs zu trennen (in erster Linie, um eine Überschneidung von unerwünschten Ereignissen zu minimieren).
• Die Patientin darf aufgrund der potenziellen Schädigung eines ungeborenen Fötus und des möglichen Risikos unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen mit den verwendeten Behandlungsschemata nicht schwanger sein oder stillen.

Bei allen Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung ein Bluttest oder eine Urinuntersuchung durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Eine Patientin im gebärfähigen Alter ist definiert als jede Person, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) hat irgendwann die Menarche erreicht, 2) hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder 3) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

• Die Patientinnen dürfen nicht damit rechnen, Kinder zu empfangen oder zu zeugen, indem sie anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie auf Geschlechtsverkehr verzichten.
• Der Patient muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Der Patient muss eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert (diese Laborwerte müssen ≤ 14 Tage vor der Randomisierung des Protokolls erhalten werden):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hgb > 8 g/dL (Hinweis: Der Patient kann transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN (< 5,0 × institutioneller ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Oder bei Patienten unter therapeutischer Antikoagulation mit Warfarin, PT/INR ≤ 3,0
• Bei Patienten mit unkontrollierter oder symptomatischer Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl) muss der Kalziumspiegel vor der Randomisierung korrigiert werden.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt. Die Patienten dürfen keine unbehandelten Hirnmetastasen oder eine leptomeningeale Erkrankung haben.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Der Patient darf innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung keine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. eine Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) oder zum Zeitpunkt der Randomisierung keine instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris haben.
• Der Patient darf während der Protokollbehandlung keine andere Chemotherapie, Immuntherapie, Antitumor-Hormontherapie (ausgenommen Verhütungsmittel und Ersatzsteroide), Strahlentherapie oder experimentelle Medikamente erhalten. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden, und die Patienten müssen sich von den Auswirkungen der Bestrahlung erholen (es gibt keine erforderliche Mindesterholungszeit).
• Der Patient darf keine anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde der körperlichen Untersuchung oder klinischen Laborbefunde haben, die die Verwendung der in diesem Protokoll verwendeten Mittel kontraindizieren, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .