ATATCH Piani di trattamento alternati per il cancro avanzato

Cancro ai polmoni (Braccia 1 e 2)

• I pazienti devono avere un NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente (include malattia in stadio M1a, M1b e M1c, AJCC 8a edizione). I pazienti con malattia in stadio IIIB e IIIC sono eleggibili se non sono candidati a chemioterapia e radiazioni combinate; tali casi dovrebbero essere discussi in un comitato oncologico multidisciplinare.
• Le istologie del tessuto NSCLC idonee includeranno il carcinoma a cellule squamose (arruolato e trattato nel braccio 1) e le istologie non squamose (ad es. adenocarcinoma, caricoma a grandi cellule, ecc.; arruolati e trattati nel Braccio 2). I pazienti con istologia squamosa mista, ad esempio adenosquamosa, verranno arruolati e trattati nel braccio di studio 1. I pazienti con qualsiasi evidenza di carcinoma a piccole cellule saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.
• I pazienti possono avere QUALSIASI stato di TPS (Tumor Proportion Score) con espressione di PD-L1. Il test dei tessuti per PD-L1 è fortemente raccomandato. Se l'espressione TPS di PD-L1 non è valutabile o non è stato possibile completare il test, il paziente potrebbe essere ancora idoneo.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o non misurabile. La sola presenza di liquido pleurico maligno è sufficiente a soddisfare questo criterio di ammissibilità. Le valutazioni e le misurazioni di imaging al basale utilizzate per valutare tutti i siti misurabili o non misurabili della malattia devono essere eseguite entro 4 settimane prima della registrazione dello studio. NOTA: se il paziente riceve pemetrexed, seguire le linee guida istituzionali per drenare i liquidi.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono avere un Performance Status ECOG compreso tra 0 e 2

• I pazienti NON devono aver ricevuto quanto segue:

  • Precedente chemioterapia sistemica o immunoterapia per NSCLC metastatico avanzato. I pazienti trattati con qualsiasi precedente inibitore del checkpoint per carcinoma polmonare metastatico non sono ammissibili. Chemioterapia e immunoterapia per malattia non metastatica (ad es. terapia adiuvante) o l'immunoterapia per la malattia in stadio III localmente avanzato è consentita se sono trascorsi almeno 6 mesi tra l'ultima dose della terapia precedente e la registrazione allo studio. Terapia locale, ad es. radiazioni palliative, è consentito purché sia ​​trascorso un periodo di 7 giorni tra il completamento della terapia locale e l'iscrizione allo studio. È consentita la registrazione prima del trattamento durante i 7 giorni. Le radiazioni palliative devono essere rivolte a lesioni non bersaglio.
  • Sarà consentito il metotrexato (MTX) somministrato a basse dosi per condizioni non maligne con l'ultima dose almeno 14 giorni prima della data di registrazione. Saranno presi in considerazione altri chemioterapici a basso dosaggio per condizioni non maligne, ma è richiesta la revisione da parte della presidenza dello studio.
• Per il braccio 1 (carcinoma polmonare squamoso): i pazienti non devono avere una neuropatia periferica preesistente di grado ≥ 2 secondo CTCAE v.5.0. I pazienti non devono avere sensibilità nota a qualsiasi componente di carboplatino o paclitaxel o nabpaclitaxel.
• Sono esclusi i pazienti con mutazioni note di EGFR (tranne l'inserzione dell'esone 20), mutazioni di BRAF (V600), skipping dell'esone 14 di MET o traslocazioni di ALK o ROS1 che possono essere trattate con inibitori orali della tirosin-chinasi.

• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. I pazienti con nuove metastasi cerebrali asintomatiche (allo screening) o progressive (metastasi cerebrali attive allo screening) o malattia leptomeningea sono eleggibili se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.

  • I pazienti sono idonei se senza steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento del protocollo.
  • Le radiazioni palliative su lesioni non bersaglio (metastasi ossee) sono consentite se il paziente sviluppa sintomi.
  • Gli anticonvulsivanti sono consentiti.
  • Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali sub-centimetriche asintomatiche che, a discrezione degli investigatori, non necessitano di terapie immediate dirette al SNC.
• I pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti non devono avere malattie polmonari interstiziali preesistenti e clinicamente attive o una storia nota di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• I pazienti non devono avere disturbi gastrointestinali significativi con diarrea come sintomo principale (ad es. morbo di Crohn, malassorbimento, ecc.)
• I pazienti non devono avere una storia di condizione autoimmune che richieda un trattamento sistemico continuo o intermittente negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe II o superiore.
• I pazienti non devono avere altre malattie gravi concomitanti o disfunzioni del sistema di organi che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
• I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali durante il corso della terapia.
• Le donne non devono essere incinte o in allattamento a causa del potenziale danno al feto o al neonato dovuto alla chemioterapia citotossica e al rischio sconosciuto di MK-3475 (pembrolizumab). I pazienti non devono inoltre aspettarsi di concepire o generare figli dal momento della registrazione, durante il trattamento in studio e fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 72 ore prima della registrazione per escludere la gravidanza.

Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che abbia subito la legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto; 2) non ha subito isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo accettato ed efficace o astenersi da rapporti sessuali dal momento della registrazione, durante il trattamento in studio, e continuare per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• I pazienti devono soddisfare i seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni dalla randomizzazione:

  • CAN ≥ 1500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3
  • Hgb > 8 g/dL (Nota: il paziente può essere sottoposto a trasfusione per soddisfare questi criteri)
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Oppure se paziente in terapia anticoagulante con warfarin, PT/INR ≤ 3,0

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica come determinato dai seguenti test ottenuti entro 14 giorni dalla randomizzazione:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
  • SGOT (AST) <5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • SGPT (ALT) <5 volte il limite superiore del normale ULN)
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale come determinato dai seguenti test ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

Clearance della creatinina calcolata ≥ 45 ml/min per essere idoneo a ricevere pemetrexed Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)

• I pazienti non devono avere una storia nota di tubercolosi attiva (TB).
• I pazienti non devono avere una diagnosi di immunodeficienza o ricevere una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento del protocollo.
• I pazienti non devono aver ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi. La vaccinazione COVID-19 secondo le linee guida per i malati di cancro è consentita e incoraggiata.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile o in terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.

Cancro alla testa e al collo (Braccio 3)

• - Il paziente deve avere carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) recidivante/metastatico confermato istologicamente (escluso SCC delle ghiandole salivari, rinofaringe e pelle) considerato incurabile dalle terapie locali. Le posizioni tumorali primarie ammissibili includono orofaringe, cavità orale, ipofaringe e laringe. Anche il sito principale sconosciuto sarà considerato idoneo.
• I pazienti possono avere QUALSIASI stato di Tumor Proportion Score (CPS) con espressione di PD-L1. Si raccomanda vivamente di eseguire test tissutali per PD-L1 IHC su campioni che dimostrano una malattia ricorrente/metastatica, sebbene i test possano essere eseguiti su campioni diagnostici iniziali. Se l'espressione CPS di PD-L1 non è valutabile o non è stato possibile completare il test, il paziente sarà comunque considerato idoneo.
• L'espressione tumorale di p16 mediante immunoistochimica è altamente desiderabile per i pazienti con primarie orofaringee. L'espressione positiva di p16 è definita come colorazione nucleare e citoplasmatica forte e diffusa nel 70% o più delle cellule tumorali. Se lo stato dell'HPV è stato precedentemente testato utilizzando questo metodo, non è necessario alcun test aggiuntivo. Se i risultati non sono disponibili o non sono possibili, il paziente sarà comunque considerato idoneo.

Nota: il cancro della cavità orale, dell'ipofaringe e della laringe non è tenuto a sottoporsi al test HPV mediante p16 IHC poiché per convenzione si presume che queste sedi tumorali siano HPV negative.

• I pazienti devono avere una malattia misurabile o non misurabile. La sola presenza di liquido pleurico maligno o malattia ossea è sufficiente per soddisfare questo criterio di ammissibilità. Le valutazioni e le misurazioni di imaging al basale utilizzate per valutare tutti i siti misurabili o non misurabili della malattia devono essere eseguite entro 4 settimane prima della registrazione dello studio. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età.
• Il paziente deve avere un performance status ECOG 0-2.

• I pazienti NON devono aver ricevuto quanto segue:

  • Precedente chemioterapia sistemica o immunoterapia per carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente/metastatico. I pazienti trattati con qualsiasi precedente inibitore del checkpoint per carcinoma della testa e del collo ricorrente/metastatico non sono idonei. NOTA: Saranno ammissibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia o cetuximab con radiazioni per il trattamento con intento curativo del carcinoma della testa e del collo localmente avanzato la cui malattia è progredita dopo almeno 6 mesi.
  • Sarà consentito il metotrexato (MTX) somministrato a basse dosi per condizioni non maligne con l'ultima dose almeno 14 giorni prima della data di registrazione. Saranno presi in considerazione altri chemioterapici a basso dosaggio per condizioni non maligne, ma è richiesta la revisione da parte della presidenza dello studio.
• I pazienti che hanno endocrinopatie ma sono ora stabili con l'integrazione ormonale e/o una dose giornaliera di prednisone di ≤ 10 mg (o dosi equivalenti di un altro glucocorticoide), saranno ammessi a questo studio.
• Il paziente non deve avere un'infezione grave nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave. I pazienti non devono avere la tubercolosi attiva.
• Il paziente non deve avere una storia di polmonite non infettiva che richieda steroidi a dosi maggiori o uguali a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente in immunoterapia di prima linea.
• Il paziente non deve avere una storia di trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali.
• Il paziente non deve assumere farmaci immunosoppressori nei 7 giorni precedenti la randomizzazione ad eccezione di: steroidi intranasali, inalatori o topici, iniezione locale di steroidi, corticosteroidi sistemici a dosi inferiori o uguali a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente o steroidi utilizzati come premedicazione per reazioni di ipersensibilità.
• - Il paziente non deve avere una malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti la randomizzazione. Non saranno esclusi i pazienti che stanno ricevendo una terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria.
• Il paziente non deve aver avuto una grave reazione di ipersensibilità a nessuno dei componenti del farmaco utilizzati in questo protocollo o agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione.
• Il paziente non deve aver ricevuto alcun vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la randomizzazione e durante la partecipazione allo studio. I vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I pazienti sono autorizzati a ricevere vaccini inattivati ​​e tutti i vaccini non vivi, compresi quelli per l'influenza stagionale e COVID-19 (Nota: i vaccini influenzali intranasali, come Flu-Mist® sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti). Se possibile, si raccomanda di separare la somministrazione del farmaco in studio dalla somministrazione del vaccino di circa una settimana (principalmente, al fine di ridurre al minimo una sovrapposizione di eventi avversi).
• La paziente non deve essere incinta o in allattamento a causa del potenziale danno al feto e del possibile rischio di eventi avversi nei lattanti con i regimi di trattamento utilizzati.

Tutte le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della randomizzazione per escludere la gravidanza.

Un paziente potenzialmente fertile è definito come chiunque, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stato sottoposto a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non sia stato sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

• I pazienti non devono aspettarsi di concepire o generare figli utilizzando uno o più metodi contraccettivi accettati ed efficaci o astenendosi dai rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito (questi laboratori devono essere ottenuti ≤ 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Hgb > 8 g/dL (Nota: il paziente può essere sottoposto a trasfusione per soddisfare questi criteri)
  • Bilirubina totale ≤1,5xULN O Bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5xULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale (< 5,0 x ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche)
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale O Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Oppure se paziente in terapia anticoagulante con warfarin, PT/INR ≤ 3,0
• I pazienti con ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL) devono correggere i livelli di calcio prima della randomizzazione.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla randomizzazione sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. I pazienti non devono avere metastasi cerebrali non trattate o malattia leptomeningea.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• - Il paziente non deve avere malattie cardiovascolari significative (come New York Heart Association Classe II o malattie cardiache maggiori, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, o aritmia instabile o angina instabile al momento della randomizzazione.
• Il paziente non deve ricevere nessun'altra chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale antitumorale (esclusi contraccettivi e steroidi sostitutivi), radioterapia o farmaci sperimentali durante il trattamento del protocollo. Le lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima della randomizzazione e i pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni (non è richiesto un periodo minimo di recupero).
• Il paziente non deve avere altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame fisico o risultati di laboratorio clinici che controindicano l'uso degli agenti utilizzati in questo protocollo, possono influenzare l'interpretazione dei risultati o possono rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .