ATATcH Alternativní léčebné plány pro pokročilou rakovinu

Rakovina plic (ramže 1 a 2)

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV NSCLC (zahrnuje onemocnění ve stádiu M1a, M1b a M1c, AJCC 8. vydání). Pacienti s onemocněním stadia IIIB a IIIC jsou způsobilí, pokud nejsou kandidáty na kombinovanou chemoterapii a ozařování; takové případy by měly být projednány v multidisciplinárním výboru pro nádory.
• Vhodné tkáňové histologie NSCLC budou zahrnovat spinocelulární karcinom (zařazený a léčený v rameni 1) a neskvamózní histologie (např. adenokarcinom, velkobuněčný karinkom atd.; zařazeni a léčeni v rameni 2). Pacienti se smíšenou skvamózní, např. adenoskvamózní histologií budou zařazeni a léčeni ve studijním rameni 1. Pacienti s jakýmkoliv důkazem malobuněčného karcinomu budou z účasti ve studii vyloučeni.
• Pacienti mohou mít JAKÝKOLI stav PD-L1 expression Tumor Proportion Score (TPS). Důrazně se doporučuje tkáňové testování na PD-L1. Pokud je TPS exprese PD-L1 nehodnotitelný nebo testování nebylo možné dokončit, pacient může být stále způsobilý.
• Pacienti musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění. Samotná přítomnost maligní pleurální tekutiny je dostatečná ke splnění tohoto kritéria způsobilosti. Základní zobrazení a měření použitá k vyhodnocení všech měřitelných nebo neměřitelných míst onemocnění musí být provedena do 4 týdnů před registrací studie. POZNÁMKA: Pokud pacient dostává pemetrexed, dodržujte pokyny instituce pro vypouštění tekutin.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG od 0 do 2

• Pacienti NESMÍ obdržet následující:

  • Předchozí systémová chemoterapie nebo imunoterapie pokročilého metastatického NSCLC. Pacienti léčení jakýmkoliv předchozím inhibitorem kontrolního bodu pro metastatický karcinom plic nejsou vhodní. Chemoterapie a imunoterapie u nemetastatických onemocnění (např. adjuvantní terapie) nebo imunoterapie u lokálně pokročilého onemocnění stadia III je povolena, pokud mezi poslední dávkou předchozí terapie a registrací do studie uplynulo alespoň 6 měsíců. Lokální terapie, např. paliativní záření, je povoleno, pokud mezi dokončením lokální terapie a registrací studie uplyne 7 dní. Registrace před léčbou po dobu 7 dnů je povolena. Paliativní záření musí být na necílové léze.
  • Methotrexát (MTX) podávaný v nízkých dávkách u nemaligních onemocnění s poslední dávkou nejméně 14 dní před datem registrace bude povolen. Budou zvažována jiná nízkodávková chemoterapeutika pro nemaligní stavy, ale vyžaduje se posouzení vedoucím studie.
• Pro rameno 1 (skvamózní rakovina plic): Pacienti nesmí mít preexistující periferní neuropatii, která je ≥ 2. stupně podle CTCAE v.5.0. Pacienti nesmí mít známou citlivost na žádnou složku karboplatiny nebo paklitaxelu nebo nabpaclitaxelu.
• Pacienti se známými mutacemi EGFR (kromě inzerce exonu 20), mutacemi BRAF (V600), přeskočením MET Exon14 nebo translokacemi ALK nebo ROS1, které lze léčit perorálními inhibitory tyrozinkinázy, jsou vyloučeni.

• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Pacienti s asymptomatickými novými (při screeningu) nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy při screeningu) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.

  • Pacienti jsou způsobilí, pokud neužívali steroidy alespoň 7 dní před protokolární léčbou.
  • Paliativní záření na necílové léze (kostní metastázy) je povoleno, pokud se u pacienta rozvinou symptomy.
  • Antikonvulziva jsou povolena.
  • Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými, subcentimetrovými metastázami v mozku, kteří podle uvážení zkoušejících nepotřebují okamžitou terapii řízenou CNS.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Pacienti nesmí mít známou preexistující a klinicky aktivní intersticiální plicní chorobu nebo známou anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Pacienti nesmí mít významné gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce atd.)
• Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech v anamnéze autoimunitní stav vyžadující pokračující nebo intermitentní systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy II nebo lepší.
• Pacienti nesmí mít žádné další souběžné závažné onemocnění nebo dysfunkci orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo narušily hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
• Pacienti nesmí v průběhu léčby dostávat žádné další zkoumané látky.
• Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit kvůli možnému poškození plodu nebo kojence cytotoxickou chemoterapií a neznámému riziku MK-3475 (pembrolizumab). Pacienti rovněž nesmějí očekávat, že počnou nebo zplodí děti od okamžiku registrace, během studijní léčby a nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 72 hodin před registrací, aby se vyloučilo těhotenství.

Žena ve fertilním věku je každá žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche; 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

• Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí používat uznávanou a účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku od okamžiku registrace během studijní léčby a pokračovat po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

• Pacienti musí do 14 dnů od randomizace splnit následující laboratorní hodnoty:

  • ANC ≥ 1500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  • Hgb > 8 g/dl (Poznámka: Pacient může dostat transfuzi, aby splnil tato kritéria)
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Nebo pokud pacient na terapeutické antikoagulaci warfarinem, PT/INR ≤ 3,0

• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, jak je stanoveno následujícími testy získanými do 14 dnů od randomizace:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • SGOT (AST) < 5násobek horní hranice normálu (ULN)
  • SGPT (ALT) < 5násobek horní hranice normální ULN)
• Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, jak je stanoveno následujícími testy získanými během 14 dnů před randomizací:

Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45 ml/min, aby bylo možné dostávat pemetrexed Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)

• Pacienti nesmí mít v anamnéze aktivní tuberkulózu (TB).
• Pacientům nesmí být diagnostikována imunodeficience nebo jim nesmí být podávána systémová léčba steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou protokolární léčby.
• Pacienti nesměli dostat živou vakcínu během 30 dnů před randomizací. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Očkování proti COVID-19 podle pokynů pro pacienty s rakovinou je povoleno a podporováno.
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná nebo na supresivní léčbě, pokud je indikována. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

Rakovina hlavy a krku (rameno 3)

• Pacient musí mít histologicky potvrzený recidivující/metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) (kromě SCC slinných žláz, nosohltanu a kůže), který je lokálními terapiemi považován za nevyléčitelný. Vhodné primární lokalizace nádoru zahrnují orofarynx, dutinu ústní, hypofarynx a hrtan. Neznámý primární web bude také považován za vhodný.
• Pacienti mohou mít JAKÝKOLI stav PD-L1 expression Tumor Proportion Score (CPS). Důrazně se doporučuje tkáňové testování na PD-L1 IHC na vzorcích prokazujících recidivující/metastatické onemocnění, i když testování lze provést na počátečních diagnostických vzorcích. Pokud je CPS exprese PD-L1 nehodnotitelný nebo testování nebylo možné dokončit, bude pacient stále považován za způsobilého.
• Nádorová exprese p16 pomocí imunohistochemie je vysoce žádoucí pro pacienty s orofaryngeálními primáry. Pozitivní exprese p16 je definována jako silné a difúzní jaderné a cytoplazmatické barvení v 70 % nebo více nádorových buňkách. Pokud byl stav HPV dříve testován pomocí této metody, není nutné žádné další testování. Pokud výsledky nejsou k dispozici nebo nejsou možné, pacient bude stále považován za způsobilého.

Poznámka: Karcinom ústní dutiny, hypofaryngu a hrtanu se nevyžaduje, aby se testoval na HPV pomocí p16 IHC, protože podle konvence se předpokládá, že tato umístění nádoru jsou HPV negativní.

• Pacienti musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění. Přítomnost maligní pleurální tekutiny nebo onemocnění kostí samotná postačuje ke splnění tohoto kritéria způsobilosti. Základní zobrazení a měření použitá k vyhodnocení všech měřitelných nebo neměřitelných míst onemocnění musí být provedena do 4 týdnů před registrací studie. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Pacientovi musí být ≥ 18 let.
• Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG 0-2.

• Pacienti NESMÍ obdržet následující:

  • Předchozí systémová chemoterapie nebo imunoterapie recidivujícího/metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. Pacienti léčení jakýmkoli předchozím inhibitorem kontrolního bodu pro recidivující/metastatický karcinom hlavy a krku nejsou vhodní. POZNÁMKA: Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii nebo cetuximab s ozařováním za účelem kurativní léčby lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku, jejichž onemocnění progredovalo po alespoň 6 měsících, budou způsobilí.
  • Methotrexát (MTX) podávaný v nízkých dávkách u nemaligních onemocnění s poslední dávkou nejméně 14 dní před datem registrace bude povolen. Budou zvažována jiná nízkodávková chemoterapeutika pro nemaligní stavy, ale vyžaduje se posouzení vedoucím studie.
• Pacientům, kteří mají endokrinopatie, ale jsou nyní stabilní na hormonální suplementaci a/nebo denní dávce prednisonu ≤ 10 mg (nebo ekvivalentních dávkách jiného glukokortikoidu), bude tato studie povolena.
• Pacient nesmí mít závažnou infekci během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii. Pacienti nesmí mít aktivní tuberkulózu.
• Pacient nesmí mít v anamnéze neinfekční pneumonitidu vyžadující steroidy v dávkách vyšších nebo rovných 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentních v první linii imunoterapie.
• Pacient nesmí mít v anamnéze transplantaci solidních orgánů nebo transplantaci kmenových buněk.
• Pacient nesmí během 7 dnů před randomizací užívat imunosupresivní léky s výjimkou: intranazálních, inhalačních nebo topických steroidů, lokální injekce steroidů, systémových kortikosteroidů v dávkách nižších nebo rovných 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně nebo použitých steroidů jako premedikace při hypersenzitivních reakcích.
• Pacient nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu během 2 let před randomizací. Pacienti, kteří dostávají substituční terapii pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy, nebudou vyloučeni.
• Pacient nesmí mít závažnou hypersenzitivní reakci na jakoukoli složku léčiva používanou v tomto protokolu nebo na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Pacient nesmí dostat žádnou živou vakcínu během 30 dnů před randomizací a během účasti ve studii. Živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a (orální) vakcína proti tyfu. Pacienti mohou dostávat inaktivované vakcíny a jakékoli neživé vakcíny, včetně vakcín proti sezónní chřipce a COVID-19 (Poznámka: intranazální vakcíny proti chřipce, jako je Flu-Mist® jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny). Pokud je to možné, doporučuje se oddělit podávání studovaného léku od podávání vakcíny přibližně o týden (především proto, aby se minimalizovalo překrývání nežádoucích účinků).
• Pacientka nesmí být těhotná nebo kojit z důvodu možného poškození nenarozeného plodu a možného rizika nežádoucích účinků u kojených dětí při používaných léčebných režimech.

Všechny pacientky ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 14 dnů před randomizací, aby se vyloučilo těhotenství.

Pacient ve fertilním věku je definován jako kdokoli, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda prodělal podvázání vejcovodů, kdo splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhl menarche, 2) nepodstoupil hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

• Pacienti nesmějí očekávat, že počnou nebo zplodí děti používáním uznávaných a účinných metod antikoncepce nebo abstinence od pohlavního styku po dobu jejich účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.
• Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

• Pacient musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (tyto laboratoře musí být získány ≤ 14 dní před randomizací protokolu):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hgb > 8 g/dl (Poznámka: Pacient může dostat transfuzi, aby splnil tato kritéria)
  • Celkový bilirubin ≤1,5xULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu >1,5xULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ústavní ULN (< 5,0 x ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN
  • PT/INR ≤ 1,5
  • Nebo pokud pacient na terapeutické antikoagulaci warfarinem, PT/INR ≤ 3,0
• U pacientů s nekontrolovanou nebo symptomatickou hyperkalcémií (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl) musí být před randomizací upravena hladina vápníku.
• Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od randomizace.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Pacienti nesmí mít neléčené mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Pacient nesmí mít významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před randomizací nebo nestabilní arytmii nebo nestabilní anginu pectoris v době randomizace.
• Pacient nesmí během protokolární léčby dostávat žádnou jinou chemoterapii, imunoterapii, protinádorovou hormonální terapii (s výjimkou antikoncepce a substitučních steroidů), radiační terapii nebo experimentální léky. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před randomizací a pacienti musí být zotaveni z účinků záření (neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení).
• Pacient nesmí mít žádné jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který by kontraindikoval použití látek použitých v tomto protokolu, mohl ovlivnit interpretaci výsledků nebo by mohl pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby .