评估 MB-106 在复发或难治性 B 细胞 NHL 或 CLL 患者中的安全性、耐受性和疗效的研究

纳入标准：

1. 对于第 1 阶段：患者必须患有复发性或难治性 B 细胞 NHL（伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤除外）或标准治疗后进展的 CLL，包括化疗和抗 CD20 抗体组合和分子靶向治疗。 患者也可能之前接受过干细胞移植和/或之前的 CD19 定向 CAR-T 细胞治疗。

2. 对于第 2 阶段：患者必须具备以下条件：

   • 第 1E 组：复发或难治性 DLBCL，包括具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和转化的 FL。 所有患者必须在至少 2 线治疗后取得进展，包括采用基于蒽环类药物的抗 CD20 抗体方案的诱导治疗，以及第二次全身治疗。 患者可能还接受过干细胞移植或 CD19 定向 CAR-T 治疗。
   • 2E 组：复发性或难治性 FL。 所有患者必须在至少 2 线治疗后取得进展。 患者可能还接受过干细胞移植或 CD19 定向 CAR-T 治疗。
   • 第 2 组 E-Basket：在可用疗法后进展的复发或难治性 B 细胞 NHL 亚型。 这个“篮子”臂将包括但不限于 MCL、MZL、WMG、Burkitt 和 Burkitt 样淋巴瘤以及 HCL。 患者可能还接受过干细胞移植或 CD19 定向 CAR-T 治疗。
   • 第 3E 组：复发性或难治性 CLL/SLL 所有患者在先前的布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 和/或 BCL-2 定向治疗后必须有进展。 患者也可能已经进展或不能耐受先前的 BTK 和抗 CD20 抗体治疗。 患者可能还接受过干细胞移植或 CD19 CAR-T 治疗。
3. 对于既往接受过 CD19 靶向 CAR-T 治疗的患者（所有组）：持续 ≥ 3 个月的 PR 或 CR 复发且 CD19 阳性或阴性疾病，或 PR 或 CR 在任何时间复发且 CD19 阴性疾病。
4. 对于先前接受过 CD19 定向 CAR-T 疗法治疗的患者，通过流式细胞仪测量的外周血绝对 CD19+ B 细胞计数已恢复至至少 20 个细胞/μl。
5. 对于 NHL 患者，根据修订后的国际工作组 (IWG) 恶性淋巴瘤反应标准，至少有 1 个可测量的病灶
6. 对于患有 CLL 的患者，CLL 的诊断符合已公布的诊断标准。 不需要可测量的疾病。
7. 从最初的诊断活检或在加入本研究之前进行的另一组织活检获得的肿瘤标本上 CD20 表达的证据。
8. 至少 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准，自受试者计划的白细胞去除术之前的任何先前全身治疗以来已经过去，先前的 BTK 抑制剂治疗除外，该治疗可以持续到第 -6 天（淋巴细胞清除前 1 天） .
9. 同意时年满 18 岁的男性和女性。
10. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，能够理解、愿意遵守并自愿签署知情同意书并注明日期。
11. 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
12. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
13. 由首席研究员评估的预期寿命≥ 16 周。

14. 所有患者必须满足以下所有实验室标准，除非研究者认为血细胞减少是淋巴瘤/CLL 骨髓浸润的结果：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 0.75×10e9/L。
    • 血小板计数≥75×10e9/L。
    • 血红蛋白 ≥ 8.5 g/dL。
    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 2.5× 正常上限 (ULN)。
    • 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的计算肌酐清除率 ≥ 45.0 mL/分钟。
    • 总胆红素≤ 1.5×ULN，除非怀疑是吉尔伯特综合征。
15. 足够的肺功能，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和室内空气中的氧饱和度 (SaO2) ≥ 92%。 如果根据主治医师的临床判断进行肺功能测试 (PFT)，则第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) ≥ 预测值的 50% 且一氧化碳弥散量 (DLCO)（校正值）≥ 40 的患者预测的 % 将符合条件。
16. 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 确定的左心室射血分数 ≥ 50%。
17. 有生育能力的女性在筛查时必须具有阴性血清或尿液妊娠试验，并且在开始淋巴细胞清除方案之前必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。
18. 如果存在生育潜力，患者必须同意从研究开始到女性淋巴细胞清除完成后 1 年和男性淋巴细胞清除完成后 4 个月期间使用高效避孕方法。

排除标准：

• 符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

  1. 白细胞分离术前 4 周内接受过抗 CD20 或抗 CD19 治疗（包括抗体、抗体药物偶联物 [ADC]、双特异性抗体等）。
  2. 并发已知的其他恶性肿瘤正在进展和/或需要积极治疗。 例外情况包括不需要治疗的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌、浅表性膀胱癌和前列腺癌。
  3. 存在活动性急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。
  4. 活动性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤，包括原发性 CNS 淋巴瘤。
  5. 皮质类固醇对剂量的依赖大于生理替代，即要求泼尼松 > 7.5 mg/天或氢化可的松 ≥ 12 mg/m2/天。
  6. 根据不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 5.0 版，正在进行的先前治疗相关毒性≥ 2 级，脱发或白斑或 2 级周围神经病变除外。

  7. 活动性全身感染、活动性、不受控制的凝血或出血障碍，或其他活动性、不受控制的呼吸系统或免疫系统重大疾病。

     • 如果对积极治疗有反应并在咨询研究医疗监督员后，允许出现简单的上呼吸道感染、无并发症的细菌性咽炎和/或尿路感染。
  8. 淋巴瘤的心脏受累包括心包受累和恶性心包积液。
  9. 在过去 6 个月内患有重大心血管疾病，包括无法控制的充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会 II 级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或无法控制的心律失常。 然而，患有急性冠脉综合征、心肌梗塞和/或血运重建 > 6 个月筛选前没有心脏症状的缺血性心脏病患者可以参加。
  10. 由于肠梗阻或血管压迫等肿瘤占位效应而需要紧急治疗。
  11. 记录在案的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或任何形式的原发性免疫缺陷，例如严重的联合免疫缺陷病。
  12. 已知活动性感染乙型肝炎、丙型肝炎、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 或其他需要全身治疗的病毒感染。
  13. 过去 2 年内导致终末器官损伤或需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂的自身免疫性疾病史（例如，克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）。
  14. 如果是女性，怀孕，计划怀孕或哺乳。
  15. 主要研究者认为可能会干扰方案依从性或患者提供知情同意的能力的任何其他具有临床意义的医学疾病或病症。