Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti MB-106 u pacientů s relapsem nebo refrakterní B-buněčnou NHL nebo CLL

Kritéria pro zařazení:

1. Pro fázi 1: Pacient musí mít relabující nebo refrakterní NHL B-buněk (s výjimkou Burkittova lymfomu a lymfoblastického lymfomu) nebo CLL, která progredovala po standardních terapiích, včetně chemoterapie a kombinací protilátek proti CD20 a molekulárně cílených terapií. Pacienti mohli také podstoupit předchozí transplantaci kmenových buněk a/nebo předchozí terapii CAR-T buňkami zaměřenou na CD19.

2. Pro fázi 2: Pacient musí mít následující:

   • Rameno 1E: Recidivující nebo refrakterní DLBCL, včetně B-buněčného lymfomu vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6, primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu a transformovaného FL. Všichni pacienti musí progredovat alespoň po 2 liniích terapie, včetně indukční terapie s režimem na bázi antracyklinů s anti-CD20 protilátkou, a také po druhé systémové terapii. Pacienti mohli také dříve podstoupit transplantaci kmenových buněk nebo terapii CAR-T zaměřenou na CD19.
   • Rameno 2E: Relapsované nebo refrakterní FL. Všichni pacienti musí progredovat alespoň po 2 liniích terapie. Pacienti mohli také dříve podstoupit transplantaci kmenových buněk nebo terapii CAR-T zaměřenou na CD19.
   • Rameno 2E-Basket: Recidivující nebo refrakterní podtypy NHL B-buněk, které po dostupných terapiích progredovaly. Toto „košíkové“ rameno bude zahrnovat, ale není omezeno na MCL, MZL, WMG, Burkittův a Burkittův lymfom a HCL. Pacienti mohli také dříve podstoupit transplantaci kmenových buněk nebo terapii CAR-T zaměřenou na CD19.
   • Rameno 3E: Recidivující nebo refrakterní CLL/SLL Všichni pacienti musí po předchozí léčbě Brutonovou tyrozinkinázou (BTK) a/nebo BCL-2 progredovat. Pacienti také mohli progredovat nebo byli netolerantní k předchozí léčbě BTK a anti-CD20 protilátkami. Pacienti mohli také dříve podstoupit transplantaci kmenových buněk nebo terapii CD19 CAR-T.
3. U pacientů léčených předchozí terapií CAR-T zaměřenou na CD19 (všechny větve): relaps z PR nebo CR trvající ≥ 3 měsíce s CD19-pozitivním nebo -negativním onemocněním nebo relaps z PR nebo CR kdykoli s CD19-negativní choroba.
4. U pacientů léčených předchozí terapií CAR-T zaměřenou na CD19 se absolutní počet B-buněk CD19+ v periferní krvi, měřený průtokovou cytometrií, obnovil alespoň na 20 buněk/μl.
5. U pacientů s NHL alespoň 1 měřitelná léze podle revidovaných kritérií reakce Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro maligní lymfom
6. U pacientů s CLL, diagnóza CLL, která splňuje publikovaná diagnostická kritéria. Není potřeba měřitelné onemocnění.
7. Důkaz exprese CD20 ve vzorku nádoru získaný z původní diagnostické biopsie nebo jiné tkáňové biopsie provedené před zařazením do této studie.
8. Od jakékoli předchozí systémové terapie před plánovanou leukaferézou subjektu uplynuly alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou předchozí terapie inhibitory BTK, která může pokračovat až do dne -6 (1 den před lymfodeplecí) .
9. Muži a ženy ve věku ≥18 let v době udělení souhlasu.
10. Schopný porozumět, ochoten vyhovět a dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
11. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
12. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
13. Očekávaná délka života ≥ 16 týdnů podle hodnocení hlavního zkoušejícího.

14. Všichni pacienti musí splňovat všechna následující laboratorní kritéria, pokud podle názoru zkoušejícího nejsou cytopenie považovány za výsledek infiltrace dřeně lymfomem/CLL:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75×10e9/l.
    • Počet krevních destiček ≥ 75×10e9/l.
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl.
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5× horní hranice normy (ULN).
    • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45,0 ml/minutu odhadnutá podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5×ULN, pokud není způsobeno podezřením na Gilbertův syndrom.
15. Adekvátní plicní funkce, definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a saturace kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti. Pokud se na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře provádějí testy funkce plic (PFT), pacienti s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % předpokládané a difuzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigováno) ≥ 40 % předpokládaných bude způsobilých.
16. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %, jak je stanoveno echokardiografií (ECHO) nebo multi-gated capture scan (MUGA).
17. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu a negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením lymfodeplečního režimu.
18. Pokud existuje prokreativní potenciál, pacientka musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od začátku studie až do 1 roku po dokončení lymfodeplece u žen a 4 měsíců po dokončení lymfodeplece u mužů.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují JAKÉKOLI z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

  1. Předchozí léčba anti-CD20 nebo anti-CD19 terapií (včetně protilátek, konjugátů protilátka-lék [ADC], bispecifických protilátek atd.) během 4 týdnů před leukaferézou.
  2. Souběžná známá další malignita, která progreduje a/nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují spinocelulární nebo bazaliom kůže, povrchový karcinom močového měchýře a karcinom prostaty nevyžadující léčbu.
  3. Přítomnost aktivní akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
  4. Aktivní lymfom centrálního nervového systému (CNS), včetně primárního lymfomu CNS.
  5. Závislost kortikosteroidů na dávkách vyšších než je fyziologická substituce, tj. potřeba prednisonu > 7,5 mg/den nebo hydrokortizonu ≥ 12 mg/m2/den.
  6. Probíhající předchozí toxicity související s terapií ≥ 2. stupně, podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5.0, s výjimkou alopecie nebo vitiliga nebo periferní neuropatie 2. stupně.

  7. Aktivní systémové infekce, aktivní, nekontrolovaná koagulační nebo krvácivá onemocnění nebo jiná aktivní, nekontrolovaná závažná onemocnění dýchacího nebo imunitního systému.

     • Prostá infekce horních cest dýchacích, nekomplikovaná bakteriální faryngitida a/nebo infekce močových cest jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu a po konzultaci s lékařským monitorem studie.
  8. Srdeční postižení lymfomem, včetně perikardiálního postižení a maligního perikardiálního výpotku.
  9. Významná kardiovaskulární onemocnění během posledních 6 měsíců včetně nekontrolovaného městnavého srdečního selhání (>New York Heart Association třída II), infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo nekontrolované arytmie. Nicméně pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli akutní koronární syndrom, infarkt myokardu a/nebo revaskularizaci > 6 měsíců před screeningem, kteří jsou bez srdečních příznaků, se mohou přihlásit.
  10. Požadavek na urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty, jako je obstrukce střev nebo komprese krevních cév.
  11. Dokumentovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli forma primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience.
  12. Známá aktivní infekce hepatitidou B, hepatitidou C, těžkým akutním respiračním syndromem koronavirem 2 (SARS-CoV-2) nebo jinými virovými infekcemi vyžadujícími systémovou léčbu.
  13. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poranění koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během předchozích 2 let.
  14. Pokud je žena, těhotná, plánuje otěhotnět nebo kojí.
  15. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas.