Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność MB-106 u pacjentów z nawracającym lub opornym NHL lub CLL z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Faza 1: Pacjent musi mieć nawrotową lub oporną NHL z komórek B (z wyjątkiem chłoniaka Burkitta i chłoniaka limfoblastycznego) lub CLL, która postępuje po standardowych terapiach, w tym chemioterapii i połączeniach przeciwciał anty-CD20 oraz terapiach ukierunkowanych molekularnie. Pacjenci mogli również przejść wcześniej przeszczep komórek macierzystych i/lub wcześniejszą terapię komórkami CAR-T ukierunkowaną na CD19.

2. Dla fazy 2: Pacjent musi mieć:

   • Ramię 1E: Nawracający lub oporny na leczenie DLBCL, w tym chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6, pierwotny chłoniak z dużych komórek śródpiersia i transformowany FL. Wszyscy pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej 2 liniach terapii, w tym terapii indukcyjnej schematem opartym na antracyklinach z przeciwciałem anty-CD20, a także drugiej terapii systemowej. Pacjenci mogli również otrzymać wcześniej przeszczep komórek macierzystych lub terapię CAR-T ukierunkowaną na CD19.
   • Ramię 2E: nawracający lub oporny na leczenie FL. Wszyscy pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej 2 liniach terapii. Pacjenci mogli również otrzymać wcześniej przeszczep komórek macierzystych lub terapię CAR-T ukierunkowaną na CD19.
   • Ramię 2E-Basket: nawracające lub oporne na leczenie podtypy NHL z komórek B, które uległy progresji po dostępnych terapiach. Ta grupa „koszykowa” będzie obejmować, ale nie wyłącznie, MCL, MZL, WMG, chłoniaka Burkitta i typu Burkitta oraz HCL. Pacjenci mogli również otrzymać wcześniej przeszczep komórek macierzystych lub terapię CAR-T ukierunkowaną na CD19.
   • Ramię 3E: PBL/SLL z nawrotem lub oporną na leczenie Wszyscy pacjenci musieli mieć progresję po uprzedniej terapii kinazą tyrozynową Brutona (BTK) i/lub terapią ukierunkowaną na BCL-2. U pacjentów mogła również wystąpić progresja lub nietolerancja wcześniejszej terapii BTK i przeciwciałami anty-CD20. Pacjenci mogli również otrzymać wcześniej przeszczep komórek macierzystych lub terapię CD19 CAR-T.
3. Dla pacjentów leczonych wcześniej terapią CAR-T ukierunkowaną na CD19 (wszystkie ramiona): u których wystąpił nawrót PR lub CR trwający ≥ 3 miesiące z chorobą CD19-dodatnią lub ujemną lub u których wystąpił nawrót PR lub CR w dowolnym momencie z CD19-ujemnym choroba.
4. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej terapią CAR-T ukierunkowaną na CD19, bezwzględna liczba limfocytów B CD19+ we krwi obwodowej, mierzona za pomocą cytometrii przepływowej, powróciła do co najmniej 20 komórek/μl.
5. W przypadku pacjentów z NHL, co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z poprawionymi kryteriami odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) dla chłoniaka złośliwego
6. W przypadku pacjentów z PBL, rozpoznanie PBL spełniające opublikowane kryteria diagnostyczne. Mierzalna choroba nie jest wymagana.
7. Dowód ekspresji CD20 w próbce guza uzyskany z pierwotnej biopsji diagnostycznej lub innej biopsji tkanki wykonanej przed włączeniem do tego badania.
8. Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, upłynęły od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej przed planowaną leukaferezą pacjenta, z wyjątkiem wcześniejszej terapii inhibitorem BTK, która może trwać do dnia -6 (1 dzień przed limfodeplecją) .
9. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
10. Zdolny do zrozumienia, chętny do przestrzegania oraz dobrowolnego podpisania i opatrzenia datą formularza świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
11. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
13. Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni, według oceny kierownika projektu.

14. Wszyscy pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria laboratoryjne, chyba że w opinii badacza cytopenie zostaną uznane za wynik nacieku szpiku przez chłoniaka/PBL:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 0,75×10e9/l.
    • Liczba płytek krwi ≥ 75×10e9/l.
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl.
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 × górna granica normy (GGN).
    • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 45,0 ml/min, oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN, chyba że podejrzewa się zespół Gilberta.
15. Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako duszność ≤ stopnia 1. i wysycenie tlenem (SaO2) ≥ 92% w powietrzu pokojowym. Jeśli testy czynnościowe płuc (PFT) są wykonywane na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego, pacjenci z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% wartości należnej i zdolnością dyfuzyjną dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowaną) ≥ 40 % przewidywanych będzie kwalifikować się.
16. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%, jak określono za pomocą echokardiografii (ECHO) lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA).
17. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem schematu limfodeplecji.
18. Jeśli istnieje potencjał prokreacyjny, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od rozpoczęcia badania do 1 roku po zakończeniu limfodeplecji u kobiet i 4 miesięcy po zakończeniu limfodeplecji u mężczyzn.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy spełniają DOWOLNE z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z badania:

  1. Wcześniejsze leczenie anty-CD20 lub anty-CD19 (w tym przeciwciała, koniugaty przeciwciało-lek [ADC], przeciwciała bispecyficzne itp.) w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą.
  2. Współistniejący znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje i/lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego i raka prostaty niewymagającego leczenia.
  3. Obecność aktywnej ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
  4. Aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym pierwotny chłoniak OUN.
  5. Uzależnienie od kortykosteroidów od dawek większych niż fizjologiczna dawka zastępcza, tj. zapotrzebowanie na prednizon > 7,5 mg/dobę lub hydrokortyzon ≥ 12 mg/m2/dobę.
  6. Trwająca wcześniejsza toksyczność związana z terapią ≥ stopnia 2, zgodnie z Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia lub bielactwa lub neuropatii obwodowej stopnia 2.

  7. Aktywne infekcje ogólnoustrojowe, aktywne, niekontrolowane zaburzenia krzepnięcia lub krwawienia lub inne aktywne, niekontrolowane poważne choroby układu oddechowego lub odpornościowego.

     • Proste zakażenie górnych dróg oddechowych, niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła i/lub zakażenie dróg moczowych jest dozwolone, jeśli odpowiada na aktywne leczenie i po konsultacji z monitorującym badanie.
  8. Zajęcie serca z chłoniakiem, w tym zajęcie osierdzia i złośliwy wysięk osierdziowy.
  9. Poważne choroby sercowo-naczyniowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub niekontrolowana arytmia. Jednak pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, którzy mieli ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni.
  10. Konieczność pilnej terapii z powodu masy guza, takiej jak niedrożność jelit lub ucisk na naczynia krwionośne.
  11. Udokumentowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub jakakolwiek forma pierwotnego niedoboru odporności, taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności.
  12. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C, zespołem ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) lub innymi infekcjami wirusowymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego.
  13. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) powodująca uszkodzenie narządów lub wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat.
  14. Jeśli kobieta jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub karmi piersią.
  15. Każda inna klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który w opinii głównego badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.