Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do MB-106 em pacientes com LNH ou LLC recidivante ou refratário de células B

Critério de inclusão:

1. Para a Fase 1: O paciente deve ter LNH de células B recidivante ou refratário (com exceção do linfoma de Burkitt e linfoma linfoblástico) ou LLC que progrediu após terapias padrão, incluindo quimioterapia e combinações de anticorpos anti-CD20 e terapias molecularmente direcionadas. Os pacientes também podem ter passado por transplante anterior de células-tronco e/ou terapia anterior com células CAR-T dirigidas por CD19.

2. Para a Fase 2: O paciente deve ter o seguinte:

   • Braço 1E: DLBCL recidivante ou refratário, incluindo linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6, linfoma mediastinal primário de grandes células B e FL transformado. Todos os pacientes devem ter progredido após pelo menos 2 linhas de terapia, incluindo terapia de indução com um esquema baseado em antraciclina com anticorpo anti-CD20, bem como uma segunda terapia sistêmica. Os pacientes também podem ter recebido transplante prévio de células-tronco ou terapia CAR-T dirigida por CD19.
   • Braço 2E: FL recidivante ou refratária. Todos os pacientes devem ter progredido após pelo menos 2 linhas de terapia. Os pacientes também podem ter recebido transplante prévio de células-tronco ou terapia CAR-T dirigida por CD19.
   • Braço 2E-Basket: Subtipos de NHL de células B recidivantes ou refratários que progrediram após as terapias disponíveis. Este braço "cesta" incluirá, mas não está limitado a MCL, MZL, WMG, Burkitt e linfoma semelhante a Burkitt e HCL. Os pacientes também podem ter recebido transplante prévio de células-tronco ou terapia CAR-T dirigida por CD19.
   • Braço 3E: CLL/SLL recidivante ou refratária Todos os pacientes devem ter progredido após tratamento prévio com tirosina quinase de Bruton (BTK) e/ou BCL-2. Os pacientes também podem ter progredido ou ter sido intolerantes à terapia anterior com BTK e anticorpos anti-CD20. Os pacientes também podem ter recebido transplante de células-tronco ou terapia CD19 CAR-T.
3. Para pacientes tratados com terapia CAR-T dirigida por CD19 anterior (todos os braços): recaída de PR ou CR de ≥ 3 meses de duração com doença CD19 positiva ou negativa, ou recaída de PR ou CR a qualquer momento com CD19 negativo doença.
4. Para pacientes tratados com terapia CAR-T dirigida a CD19 anterior, a contagem absoluta de células B CD19+ no sangue periférico, medida por citometria de fluxo, recuperou-se para pelo menos 20 células/μl.
5. Para pacientes com LNH, pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios de resposta revisados ​​do International Working Group (IWG) para linfoma maligno
6. Para pacientes com LLC, diagnóstico de LLC que atenda aos critérios diagnósticos publicados. Doença mensurável não é necessária.
7. Evidência de expressão de CD20 no espécime tumoral obtido da biópsia diagnóstica original ou outra biópsia de tecido realizada antes da inclusão neste estudo.
8. Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, decorreram desde qualquer terapia sistêmica anterior à leucaférese planejada do sujeito, com exceção da terapia anterior com inibidor de BTK, que pode continuar até o dia -6 (1 dia antes da linfodepleção) .
9. Homens e mulheres ≥18 anos de idade no momento do consentimento.
10. Capaz de entender, disposto a cumprir e assinar e datar voluntariamente um formulário de consentimento informado antes da realização de qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo.
11. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
13. Expectativa de vida de ≥ 16 semanas, avaliada pelo Pesquisador Principal.

14. Todos os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios laboratoriais, a menos que, na opinião do investigador, as citopenias sejam consideradas o resultado de infiltração medular por linfoma/LLC:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75×10e9/L.
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL.
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5× o limite superior do normal (LSN).
    • Clearance de creatinina calculado ≥ 45,0 mL/minuto estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, a menos que devido à suspeita de síndrome de Gilbert.
15. Função pulmonar adequada, definida como dispneia ≤ Grau 1 e saturação de oxigênio (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente. Se testes de função pulmonar (PFTs) forem realizados com base no julgamento clínico do médico assistente, pacientes com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥ 50% do previsto e capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLCO) (corrigido) de ≥ 40 % do previsto será elegível.
16. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%, conforme determinado por ecocardiografia (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA).
17. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem e teste de gravidez de soro ou urina negativo antes do início do regime de linfodepleção.
18. Se houver potencial procriativo, o paciente deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o início do estudo até 1 ano após a conclusão da linfodepleção para mulheres e 4 meses após a conclusão da linfodepleção para homens.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

  1. Tratamento prévio com terapia anti-CD20 ou anti-CD19 (incluindo anticorpos, conjugados anticorpo-droga [ADCs], anticorpos biespecíficos, etc.) dentro de 4 semanas antes da leucaférese.
  2. Malignidade adicional conhecida concomitante que está progredindo e/ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma escamoso ou basocelular da pele, câncer de bexiga superficial e câncer de próstata que não requer tratamento.
  3. Presença de Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa.
  4. Linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC), incluindo linfoma primário do SNC.
  5. Dependência de corticosteróides em doses superiores à reposição fisiológica, ou seja, necessidade de prednisona > 7,5 mg/dia ou hidrocortisona ≥ 12 mg/m2/dia.
  6. Toxicidades contínuas relacionadas à terapia anterior ≥ Grau 2, de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE), versão 5.0, com exceção de alopecia ou vitiligo ou neuropatia periférica de Grau 2.

  7. Infecções sistêmicas ativas, distúrbios de coagulação ou sangramento ativos e descontrolados, ou outras doenças médicas importantes ativas e descontroladas do sistema respiratório ou imunológico.

     • Infecção simples do trato respiratório superior, faringite bacteriana não complicada e/ou infecção do trato urinário são permitidas se responderem ao tratamento ativo e após consulta com o Monitor Médico do estudo.
  8. Envolvimento cardíaco com linfoma, incluindo envolvimento pericárdico e derrame pericárdico maligno.
  9. Doenças cardiovasculares significativas nos últimos 6 meses, incluindo insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (>New York Heart Association classe II), infarto do miocárdio, angina instável ou arritmia descontrolada. No entanto, pacientes com doença cardíaca isquêmica que tiveram síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio e/ou revascularização > 6 meses antes da triagem, que não apresentam sintomas cardíacos, podem se inscrever.
  10. Necessidade de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral, como obstrução intestinal ou compressão de vasos sanguíneos.
  11. Infecção documentada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer forma de imunodeficiência primária, como doença de imunodeficiência combinada grave.
  12. Infecção ativa conhecida com hepatite B, hepatite C, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) ou outras infecções virais que requerem terapia sistêmica.
  13. História de doença autoimune (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão terminal ou exigindo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos 2 anos anteriores.
  14. Se for do sexo feminino, estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando.
  15. Qualquer outra doença ou condição médica clinicamente significativa que, na opinião do Investigador Principal, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade do paciente de fornecer consentimento informado.