Undersøgelse for at vurdere sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af MB-106 hos patienter med recidiverende eller refraktær B-celle NHL eller CLL

Inklusionskriterier:

1. For fase 1: Patienten skal have recidiverende eller refraktær B-celle NHL (med undtagelse af Burkitt lymfom og lymfoblastisk lymfom) eller CLL, der er udviklet efter standardbehandlinger, inklusive kemoterapi og anti-CD20 antistofkombinationer og molekylært målrettede behandlinger. Patienter kan også have gennemgået tidligere stamcelletransplantation og/eller tidligere CD19-styret CAR-T-celleterapi.

2. For fase 2: Patienten skal have følgende:

   • Arm 1E: Recidiverende eller refraktær DLBCL, inklusive højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer, primært mediastinalt stort B-celle lymfom og transformeret FL. Alle patienter skal have udviklet sig efter mindst 2 behandlingslinjer, inklusive induktionsterapi med et antracyklinbaseret regime med anti-CD20-antistof, samt en anden systemisk behandling. Patienter kan også have modtaget tidligere stamcelletransplantation eller CD19-styret CAR-T-behandling.
   • Arm 2E: Tilbagefaldende eller refraktær FL. Alle patienter skal have udviklet sig efter mindst 2 behandlingslinjer. Patienter kan også have modtaget tidligere stamcelletransplantation eller CD19-styret CAR-T-behandling.
   • Arm 2E-Basket: Tilbagefaldende eller refraktære B-celle NHL-undertyper, der har udviklet sig efter tilgængelige behandlinger. Denne "kurv"-arm vil omfatte, men er ikke begrænset til, MCL, MZL, WMG, Burkitt og Burkitt-lignende lymfom og HCL. Patienter kan også have modtaget tidligere stamcelletransplantation eller CD19-styret CAR-T-behandling.
   • Arm 3E: Recidiverende eller refraktær CLL/SLL Alle patienter skal have udviklet sig efter tidligere Brutons tyrosinkinase (BTK) og/eller BCL-2-styret behandling. Patienter kan også have udviklet sig eller været intolerante over for tidligere BTK- og anti-CD20-antistofbehandling. Patienter kan også have modtaget tidligere stamcelletransplantation eller CD19 CAR-T-behandling.
3. For patienter behandlet med tidligere CD19-rettet CAR-T-terapi (alle arme): recidiverende fra PR eller CR af ≥ 3 måneders varighed med CD19-positiv eller -negativ sygdom, eller recidiverende fra PR eller CR til enhver tid med CD19-negativ sygdom.
4. For patienter behandlet med tidligere CD19-styret CAR-T-terapi er det perifere blod absolutte CD19+ B-celletal, målt ved flowcytometri, restitueret til mindst 20 celler/μl.
5. For patienter med NHL, mindst 1 målbar læsion i henhold til de reviderede International Working Group (IWG) Response Criteria for Malignt Lymfom
6. For patienter med CLL, diagnose af CLL, der opfylder offentliggjorte diagnostiske kriterier. Målbar sygdom er ikke påkrævet.
7. Evidens for CD20-ekspression på tumorprøven opnået fra den originale diagnostiske biopsi eller en anden vævsbiopsi udført før optagelse i denne undersøgelse.
8. Der er gået mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, siden enhver tidligere systemisk behandling før forsøgspersonens planlagte leukaferese, med undtagelse af tidligere BTK-hæmmerbehandling, som kan fortsætte indtil dag -6 (1 dag før lymfodepletion) .
9. Mænd og kvinder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
10. Er i stand til at forstå, villig til at overholde og frivilligt underskrive og datere en informeret samtykkeformular forud for gennemførelsen af ​​undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer.
11. I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
13. Forventet levetid på ≥ 16 uger, vurderet af hovedforskeren.

14. Alle patienter skal opfylde alle følgende laboratoriekriterier, medmindre efter investigatorens mening cytopenierne anses for at være resultatet af marvinfiltration af lymfom/CLL:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Blodpladeantal ≥ 75×10e9/L.
    • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL.
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5× den øvre normalgrænse (ULN).
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 45,0 mL/minut som estimeret ved Cockcroft-Gaults formel.
    • Total bilirubin ≤ 1,5×ULN, medmindre det skyldes mistanke om Gilberts syndrom.
15. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og iltmætning (SaO2) ≥ 92 % på rumluft. Hvis lungefunktionstests (PFT'er) udføres baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, vil patienter med forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % af forudsagt og diffuserende kapacitet for carbonmonoxid (DLCO) (korrigeret) på ≥ 40 % af det forventede vil være berettiget.
16. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 %, som bestemt ved ekkokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA).
17. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og negativ serum- eller uringraviditetstest før påbegyndelse af lymfodepletionsregimen.
18. Hvis der eksisterer et prokreativt potentiale, skal patienten acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra starten af ​​undersøgelsen indtil 1 år efter afslutningen af ​​lymfodepletion for kvinder og 4 måneder efter afslutning af lymfodepletion for mænd.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder ENHVER af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  1. Tidligere behandling med anti-CD20- eller anti-CD19-behandling (inklusive antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater [ADC'er], bispecifikke antistoffer osv.) inden for 4 uger før leukaferese.
  2. Samtidig kendt yderligere malignitet, der skrider frem og/eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter plade- eller basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft og prostatacancer, der ikke kræver behandling.
  3. Tilstedeværelse af aktiv akut eller kronisk graft versus host sygdom (GVHD).
  4. Aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom, herunder primært CNS lymfom.
  5. Kortikosteroidafhængighed af doser større end fysiologisk erstatning, dvs. behov for prednison > 7,5 mg/dag eller hydrocortison ≥ 12 mg/m2/dag.
  6. Igangværende tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter ≥ Grad 2 i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0, med undtagelse af alopeci eller vitiligo eller grad 2 perifer neuropati.

  7. Aktive systemiske infektioner, aktive, ukontrollerede koagulations- eller blødningsforstyrrelser eller andre aktive, ukontrollerede større medicinske sygdomme i luftvejene eller immunsystemet.

     • Simpel øvre luftvejsinfektion, ukompliceret bakteriel pharyngitis og/eller urinvejsinfektion er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling og efter konsultation med undersøgelsen Medical Monitor.
  8. Hjertepåvirkning med lymfom, herunder perikardiepåvirkning og malign perikardiel effusion.
  9. Signifikante kardiovaskulære sygdomme inden for de seneste 6 måneder, herunder ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (>New York Heart Association klasse II), myokardieinfarkt, ustabil angina eller ukontrolleret arytmi. Dog kan patienter med iskæmisk hjertesygdom, som har haft akut koronarsyndrom, myokardieinfarkt og/eller revaskularisering > 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, tilmeldes.
  10. Behov for akut behandling på grund af tumormasseeffekter såsom tarmobstruktion eller kompression af blodkar.
  11. Dokumenteret human immundefekt virus (HIV) infektion eller enhver form for primær immundefekt, såsom svær kombineret immundefekt sygdom.
  12. Kendt aktiv infektion med hepatitis B, hepatitis C, alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) eller andre virale infektioner, der kræver systemisk terapi.
  13. Anamnese med autoimmun sygdom (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der resulterer i endeorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de foregående 2 år.
  14. Hvis hun er gravid, planlægger at blive gravid eller ammer.
  15. Enhver anden klinisk signifikant medicinsk sygdom eller tilstand, som efter hovedforskerens mening kan forstyrre protokoloverholdelse eller patientens evne til at give informeret samtykke.