Studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van MB-106 te beoordelen bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire B-cel NHL of CLL

Inclusiecriteria:

1. Voor fase 1: De patiënt moet recidiverend of refractair B-cel-NHL hebben (met uitzondering van Burkitt-lymfoom en lymfoblastisch lymfoom) of CLL die is gevorderd na standaardtherapieën, waaronder chemotherapie en anti-CD20-antilichaamcombinaties en moleculair gerichte therapieën. Patiënten kunnen ook eerder een stamceltransplantatie en/of CD19-gerichte CAR-T-celtherapie hebben ondergaan.

2. Voor fase 2: Patiënt moet het volgende hebben:

   • Arm 1E: recidiverende of refractaire DLBCL, waaronder hoogwaardig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikkingen, primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom en getransformeerd FL. Bij alle patiënten moet progressie zijn opgetreden na ten minste 2 therapielijnen, waaronder inductietherapie met een op anthracycline gebaseerd regime met anti-CD20-antilichaam, evenals een tweede systemische therapie. Patiënten kunnen ook eerder een stamceltransplantatie of CD19-gerichte CAR-T-therapie hebben ondergaan.
   • Arm 2E: recidiverende of refractaire FL. Alle patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na ten minste 2 therapielijnen. Patiënten kunnen ook eerder een stamceltransplantatie of CD19-gerichte CAR-T-therapie hebben ondergaan.
   • Arm 2E-Basket: recidiverende of refractaire B-cel NHL-subtypen die zijn gevorderd na beschikbare therapieën. Deze "basket"-arm omvat, maar is niet beperkt tot, MCL, MZL, WMG, Burkitt en Burkitt-achtig lymfoom en HCL. Patiënten kunnen ook eerder een stamceltransplantatie of CD19-gerichte CAR-T-therapie hebben ondergaan.
   • Arm 3E: Recidiverende of refractaire CLL/SLL Alle patiënten moeten progressie hebben vertoond na eerdere behandeling met Bruton's tyrosinekinase (BTK) en/of BCL-2. Patiënten kunnen ook progressie hebben gemaakt of intolerant zijn geweest voor eerdere BTK- en anti-CD20-antilichaamtherapie. Patiënten kunnen ook eerder een stamceltransplantatie of CD19 CAR-T-therapie hebben ondergaan.
3. Voor patiënten behandeld met eerdere CD19-gerichte CAR-T-therapie (alle armen): recidief van PR of CR van ≥ 3 maanden met CD19-positieve of -negatieve ziekte, of recidief van PR of CR op enig moment met CD19-negatieve ziekte.
4. Voor patiënten die zijn behandeld met eerdere CD19-gerichte CAR-T-therapie, is het absolute aantal CD19+ B-cellen in het perifere bloed, zoals gemeten met flowcytometrie, hersteld tot ten minste 20 cellen/μl.
5. Voor patiënten met NHL, ten minste 1 meetbare laesie volgens de herziene International Working Group (IWG) Response Criteria for Maligne Lymphoma
6. Voor patiënten met CLL, diagnose van CLL die voldoet aan de gepubliceerde diagnostische criteria. Meetbare ziekte is niet vereist.
7. Bewijs van CD20-expressie op het tumorspecimen verkregen uit de oorspronkelijke diagnostische biopsie of een andere weefselbiopsie uitgevoerd voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
8. Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie vóór de geplande leukaferese van de proefpersoon, met uitzondering van eerdere BTK-remmertherapie, die kan worden voortgezet tot dag -6 (1 dag voorafgaand aan lymfodepletie) .
9. Mannen en vrouwen ≥18 jaar oud op het moment van toestemming.
10. In staat zijn om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen, bereid te zijn om eraan te voldoen en vrijwillig een formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren voorafgaand aan het uitvoeren van studiegerelateerde beoordelingen/procedures.
11. In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
13. Levensverwachting van ≥ 16 weken, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.

14. Alle patiënten moeten aan alle volgende laboratoriumcriteria voldoen, tenzij de cytopenieën naar de mening van de onderzoeker worden beschouwd als het resultaat van merginfiltratie door lymfoom/CLL:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75×10e9/L.
    • Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl.
    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5× de bovengrens van normaal (ULN).
    • Berekende creatinineklaring ≥ 45,0 ml/minuut zoals geschat met de Cockcroft-Gault-formule.
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5×ULN, tenzij bij vermoeden van het syndroom van Gilbert.
15. Adequate longfunctie, gedefinieerd als ≤ graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging (SaO2) ≥ 92% op kamerlucht. Als longfunctietesten (PFT's) worden uitgevoerd op basis van het klinisch oordeel van de behandelend arts, patiënten met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 50% van de voorspelde en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd) van ≥ 40 % van voorspeld komt in aanmerking.
16. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%, zoals bepaald door echocardiografie (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA).
17. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest voordat met het lymfodepletieregime wordt begonnen.
18. Als er sprake is van voortplantingspotentieel, moet de patiënt instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van het onderzoek tot 1 jaar na voltooiing van lymfodepletie bij vrouwen en 4 maanden na voltooiing van lymfodepletie bij mannen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan EEN van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

  1. Eerdere behandeling met anti-CD20- of anti-CD19-therapie (inclusief antilichamen, antilichaam-geneesmiddelconjugaten [ADC's], bispecifieke antilichamen, enz.) binnen 4 weken vóór leukaferese.
  2. Gelijktijdige bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt en/of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker en prostaatkanker waarvoor geen behandeling nodig is.
  3. Aanwezigheid van actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD).
  4. Actief centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom, inclusief primair CZS-lymfoom.
  5. Corticosteroïdafhankelijkheid van doses hoger dan fysiologische vervanging, d.w.z. behoefte aan prednison > 7,5 mg/dag of hydrocortison ≥ 12 mg/m2/dag.
  6. Aanhoudende eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten ≥ graad 2, volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0, met uitzondering van alopecia of vitiligo of graad 2 perifere neuropathie.

  7. Actieve systemische infecties, actieve, ongecontroleerde stollings- of bloedingsstoornissen, of andere actieve, ongecontroleerde ernstige medische aandoeningen van de luchtwegen of het immuunsysteem.

     • Eenvoudige infectie van de bovenste luchtwegen, ongecompliceerde bacteriële faryngitis en/of urineweginfectie zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling en na overleg met de medische monitor van het onderzoek.
  8. Hartbetrokkenheid bij lymfoom, inclusief pericardiale betrokkenheid en kwaadaardige pericardiale effusie.
  9. Significante hart- en vaatziekten in de afgelopen 6 maanden, waaronder ongecontroleerd congestief hartfalen (> New York Heart Association klasse II), myocardinfarct, instabiele angina pectoris of ongecontroleerde aritmie. Patiënten met ischemische hartziekte die acuut coronair syndroom, myocardinfarct en/of revascularisatie > 6 maanden voor de screening hebben gehad en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen echter worden ingeschreven.
  10. Noodzaak van dringende therapie vanwege tumormassa-effecten zoals darmobstructie of compressie van bloedvaten.
  11. Gedocumenteerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of enige vorm van primaire immunodeficiëntie, zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte.
  12. Bekende actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C, ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) of andere virale infecties die systemische therapie vereisen.
  13. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren in de afgelopen 2 jaar.
  14. Als vrouw, zwanger, van plan zwanger te worden of borstvoeding geeft.
  15. Elke andere klinisch significante medische ziekte of aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven, kan verstoren.