Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von MB-106 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-NHL oder CLL

Einschlusskriterien:

1. Für Phase 1: Der Patient muss ein rezidivierendes oder refraktäres B-Zell-NHL (mit Ausnahme von Burkitt-Lymphom und lymphoblastischem Lymphom) oder eine CLL haben, die nach Standardtherapien, einschließlich Chemotherapie und Anti-CD20-Antikörperkombinationen und molekular zielgerichteten Therapien, fortgeschritten ist. Die Patienten können sich auch einer vorherigen Stammzelltransplantation und/oder einer vorherigen CD19-gesteuerten CAR-T-Zelltherapie unterzogen haben.

2. Für Phase 2: Der Patient muss Folgendes haben:

   • Arm 1E: Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL, einschließlich hochgradigem B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und transformiertes FL. Alle Patienten müssen nach mindestens 2 Therapielinien, einschließlich einer Induktionstherapie mit einem Anthrazyklin-basierten Regime mit Anti-CD20-Antikörper, sowie einer zweiten systemischen Therapie eine Progression aufweisen. Die Patienten haben möglicherweise auch eine vorherige Stammzelltransplantation oder eine CD19-gerichtete CAR-T-Therapie erhalten.
   • Arm 2E: Rezidiviertes oder refraktäres FL. Alle Patienten müssen nach mindestens 2 Therapielinien progredient sein. Die Patienten haben möglicherweise auch eine vorherige Stammzelltransplantation oder eine CD19-gerichtete CAR-T-Therapie erhalten.
   • Arm 2E-Korb: Rezidivierende oder refraktäre B-Zell-NHL-Subtypen, die nach verfügbaren Therapien fortgeschritten sind. Dieser "Korb"-Arm wird MCL, MZL, WMG, Burkitt- und Burkitt-ähnliches Lymphom und HCL umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Patienten haben möglicherweise auch eine vorherige Stammzelltransplantation oder eine CD19-gerichtete CAR-T-Therapie erhalten.
   • Arm 3E: Rezidivierte oder refraktäre CLL/SLL Alle Patienten müssen nach einer vorangegangenen Bruton-Tyrosinkinase (BTK)- und/oder BCL-2-gerichteten Therapie fortgeschritten sein. Bei den Patienten kann es auch zu einer Progression oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen BTK- und Anti-CD20-Antikörpertherapie kommen. Die Patienten haben möglicherweise auch eine vorherige Stammzelltransplantation oder eine CD19-CAR-T-Therapie erhalten.
3. Für Patienten, die zuvor mit einer CD19-gerichteten CAR-T-Therapie behandelt wurden (alle Arme): Rezidiv von PR oder CR von ≥ 3 Monaten Dauer mit CD19-positiver oder -negativer Erkrankung oder Rezidiv von PR oder CR zu irgendeinem Zeitpunkt mit CD19-negativ Krankheit.
4. Bei Patienten, die zuvor mit einer CD19-gerichteten CAR-T-Therapie behandelt wurden, hat sich die per Durchflusszytometrie gemessene absolute CD19+-B-Zellzahl im peripheren Blut auf mindestens 20 Zellen/μl erholt.
5. Bei Patienten mit NHL mindestens 1 messbare Läsion gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) für malignes Lymphom
6. Bei Patienten mit CLL Diagnose einer CLL, die die veröffentlichten diagnostischen Kriterien erfüllt. Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich.
7. Nachweis der CD20-Expression in der Tumorprobe aus der ursprünglichen diagnostischen Biopsie oder einer anderen Gewebebiopsie, die vor der Aufnahme in diese Studie durchgeführt wurde.
8. Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, sind seit einer vorherigen systemischen Therapie vor der geplanten Leukapherese des Patienten vergangen, mit Ausnahme einer vorherigen BTK-Inhibitor-Therapie, die bis zum Tag -6 (1 Tag vor der Lymphodepletion) fortgesetzt werden kann. .
9. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
10. In der Lage zu verstehen, bereit zu sein, ein Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen und zu datieren, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
11. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
13. Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen, wie vom Hauptprüfarzt beurteilt.

14. Alle Patienten müssen alle folgenden Laborkriterien erfüllen, es sei denn, die Zytopenien werden nach Ansicht des Prüfarztes als Folge einer Markinfiltration durch Lymphom/CLL angesehen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 × 10e9/L.
    • Thrombozytenzahl ≥ 75×10e9/L.
    • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl.
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5-fach der oberen Normgrenze (ULN).
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45,0 ml/Minute, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel.
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei Verdacht auf Gilbert-Syndrom.
15. Angemessene Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92 % in Raumluft. Wenn Lungenfunktionstests (PFTs) basierend auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50 % des vorhergesagten und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert) von ≥ 40 % der Voraussage wird förderfähig sein.
16. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA).
17. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vor Beginn des Lymphodepletions-Regimes haben.
18. Wenn ein Fortpflanzungspotenzial besteht, muss der Patient zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode vom Beginn der Studie bis 1 Jahr nach Abschluss der Lymphödemepletion bei Frauen und 4 Monate nach Abschluss der Lymphödepletion bei Männern anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

  1. Vorherige Behandlung mit Anti-CD20- oder Anti-CD19-Therapie (einschließlich Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate [ADCs], bispezifische Antikörper usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese.
  2. Gleichzeitige bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet und/oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome oder Basalzellkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs und nicht behandlungsbedürftiger Prostatakrebs.
  3. Vorhandensein einer aktiven akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD).
  4. Aktives Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich primärem ZNS-Lymphom.
  5. Kortikosteroid-Abhängigkeit von höheren Dosen als der physiologische Ersatz, d. h. Bedarf an Prednison > 7,5 mg/Tag oder Hydrocortison ≥ 12 mg/m2/Tag.
  6. Anhaltende frühere therapiebedingte Toxizitäten ≥ Grad 2 gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, mit Ausnahme von Alopezie oder Vitiligo oder peripherer Neuropathie Grad 2.

  7. Aktive systemische Infektionen, aktive, unkontrollierte Gerinnungs- oder Blutungsstörungen oder andere aktive, unkontrollierte schwere medizinische Erkrankungen der Atemwege oder des Immunsystems.

     • Einfache Infektionen der oberen Atemwege, unkomplizierte bakterielle Pharyngitis und/oder Harnwegsinfektionen sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor der Studie.
  8. Herzbeteiligung mit Lymphom, einschließlich Perikardbeteiligung und maligner Perikarderguss.
  9. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich unkontrollierter dekompensierter Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse II), Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder unkontrollierter Arrhythmie. Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, die > 6 Monate vor dem Screening ein akutes Koronarsyndrom, einen Myokardinfarkt und/oder eine Revaskularisation hatten und die keine kardialen Symptome aufweisen, können jedoch aufgenommen werden.
  10. Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Darmverschluss oder Blutgefäßkompression.
  11. Dokumentierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder jede Form von primärer Immunschwäche, wie z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit.
  12. Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C, schwerem akutem respiratorischem Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) oder anderen Virusinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
  13. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die zu einer Endorganverletzung führte oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderte.
  14. Wenn Sie weiblich, schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen.
  15. Alle anderen klinisch signifikanten medizinischen Erkrankungen oder Zustände, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit des Patienten zur Abgabe einer informierten Einwilligung beeinträchtigen können.