Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dell'MB-106 in pazienti con LNH o LLC a cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Per la fase 1: il paziente deve avere NHL a cellule B recidivato o refrattario (ad eccezione del linfoma di Burkitt e linfoma linfoblastico) o CLL che è progredito dopo terapie standard, tra cui chemioterapia e combinazioni di anticorpi anti-CD20 e terapie a bersaglio molecolare. I pazienti possono anche essere stati sottoposti a un precedente trapianto di cellule staminali e/o a una precedente terapia con cellule CAR-T anti-CD19.

2. Per la fase 2: il paziente deve avere quanto segue:

   • Braccio 1E: DLBCL recidivante o refrattario, incluso linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6, linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino e FL trasformato. Tutti i pazienti devono essere progrediti dopo almeno 2 linee di terapia, compresa la terapia di induzione con un regime a base di antracicline con anticorpi anti-CD20, nonché una seconda terapia sistemica. I pazienti possono anche aver ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali o una terapia CAR-T diretta contro il CD19.
   • Braccio 2E: FL recidivato o refrattario. Tutti i pazienti devono essere progrediti dopo almeno 2 linee di terapia. I pazienti possono anche aver ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali o una terapia CAR-T diretta contro il CD19.
   • Braccio 2E-Basket: sottotipi di NHL a cellule B recidivanti o refrattari che sono progrediti dopo le terapie disponibili. Questo braccio "basket" includerà ma non è limitato a MCL, MZL, WMG, Burkitt e linfoma simile a Burkitt e HCL. I pazienti possono anche aver ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali o una terapia CAR-T diretta contro il CD19.
   • Braccio 3E: LLC/SLL recidivante o refrattaria Tutti i pazienti devono essere in progressione dopo una precedente terapia diretta con tirosina chinasi di Bruton (BTK) e/o BCL-2. I pazienti possono anche essere progrediti o essere stati intolleranti a una precedente terapia con BTK e anticorpi anti-CD20. I pazienti possono anche aver ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali o una terapia CAR-T CD19.
3. Per i pazienti trattati con precedente terapia CAR-T diretta contro CD19 (tutti i bracci): recidiva da PR o CR di durata ≥ 3 mesi con malattia CD19-positiva o negativa, o recidiva da PR o CR in qualsiasi momento con malattia CD19-negativa malattia.
4. Per i pazienti trattati con una precedente terapia CAR-T diretta contro CD19, la conta assoluta di cellule B CD19+ nel sangue periferico, misurata mediante citometria a flusso, è tornata ad almeno 20 cellule/μl.
5. Per i pazienti con NHL, almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri di risposta rivisti dell'International Working Group (IWG) per il linfoma maligno
6. Per i pazienti con LLC, diagnosi di LLC che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati. La malattia misurabile non è richiesta.
7. Evidenza dell'espressione di CD20 sul campione tumorale ottenuto dalla biopsia diagnostica originale o da un'altra biopsia tissutale eseguita prima dell'arruolamento in questo studio.
8. Sono trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica prima della leucaferesi pianificata del soggetto, ad eccezione della precedente terapia con inibitori BTK, che può continuare fino al giorno -6 (1 giorno prima della linfodeplezione) .
9. Maschi e femmine di età ≥18 anni al momento del consenso.
10. In grado di comprendere, disposto a rispettare e firmare volontariamente e datare un modulo di consenso informato prima dello svolgimento di qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
11. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
12. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
13. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane, come valutato dal Principal Investigator.

14. Tutti i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di laboratorio a meno che, a parere dello sperimentatore, le citopenie non siano considerate il risultato dell'infiltrazione midollare da linfoma/LLC:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Conta piastrinica ≥ 75×10e9/L.
    • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL.
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 45,0 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft-Gault.
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, a meno che non sia dovuta a sospetta sindrome di Gilbert.
15. Funzionalità polmonare adeguata, definita come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% in aria ambiente. Se i test di funzionalità polmonare (PFT) vengono eseguiti sulla base del giudizio clinico del medico curante, i pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta) di ≥ 40 % del previsto sarà ammissibile.
16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%, come determinato dall'ecocardiografia (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA).
17. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio del regime di linfodeplezione.
18. Se esiste un potenziale procreativo, il paziente deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello studio fino a 1 anno dopo il completamento della linfodeplezione per le femmine e 4 mesi dopo il completamento della linfodeplezione per i maschi.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano QUALUNQUE dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

  1. Precedente trattamento con terapia anti-CD20 o anti-CD19 (inclusi anticorpi, coniugati anticorpo-farmaco [ADC], anticorpi bispecifici, ecc.) entro 4 settimane prima della leucaferesi.
  2. Malignità aggiuntiva nota concomitante che sta progredendo e/o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, carcinoma superficiale della vescica e carcinoma della prostata che non richiedono trattamento.
  3. Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva acuta o cronica.
  4. Linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC), compreso il linfoma primario del SNC.
  5. Dipendenza da corticosteroidi a dosi superiori alla sostituzione fisiologica, ovvero necessità di prednisone > 7,5 mg/die o idrocortisone ≥ 12 mg/m2/die.
  6. Tossicità correlate a terapie precedenti in corso ≥ Grado 2, secondo i Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0, ad eccezione di alopecia o vitiligine o neuropatia periferica di Grado 2.

  7. Infezioni sistemiche attive, disturbi della coagulazione o emorragici attivi e incontrollati o altre malattie mediche gravi attive e incontrollate del sistema respiratorio o immunitario.

     • Infezione semplice del tratto respiratorio superiore, faringite batterica non complicata e/o infezione del tratto urinario sono consentite se rispondono al trattamento attivo e dopo aver consultato il Medical Monitor dello studio.
  8. Coinvolgimento cardiaco con linfoma, incluso coinvolgimento pericardico e versamento pericardico maligno.
  9. Malattie cardiovascolari significative negli ultimi 6 mesi, tra cui insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classe II della New York Heart Association), infarto del miocardio, angina instabile o aritmia incontrollata. Tuttavia, i pazienti con cardiopatia ischemica che hanno avuto sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione > 6 mesi prima dello screening, che non presentano sintomi cardiaci, possono arruolarsi.
  10. Necessità di terapia urgente a causa di effetti sulla massa tumorale come ostruzione intestinale o compressione dei vasi sanguigni.
  11. Infezione documentata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi forma di immunodeficienza primaria, come una grave malattia da immunodeficienza combinata.
  12. Infezione attiva nota da epatite B, epatite C, sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) o altre infezioni virali che richiedono una terapia sistemica.
  13. - Storia di malattia autoimmune (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che ha provocato lesioni agli organi terminali o che ha richiesto immunosoppressione sistemica / agenti modificanti la malattia sistemica nei 2 anni precedenti.
  14. Se donna, gravidanza, pianificazione di una gravidanza o allattamento.
  15. Qualsiasi altra malattia o condizione medica clinicamente significativa che, a giudizio del ricercatore principale, possa interferire con l'aderenza al protocollo o con la capacità del paziente di fornire il consenso informato.