Исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности MB-106 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной НХЛ или ХЛЛ

Критерии включения:

1. Для фазы 1: у пациента должна быть рецидивирующая или рефрактерная В-клеточная НХЛ (за исключением лимфомы Беркитта и лимфобластной лимфомы) или ХЛЛ, прогрессировавшая после стандартной терапии, включая химиотерапию и комбинации анти-CD20-антител и молекулярно-таргетную терапию. Пациенты также могут пройти предшествующую трансплантацию стволовых клеток и/или предшествующую CD19-направленную терапию CAR-T-клетками.

2. Для фазы 2: пациент должен иметь следующее:

   • Группа 1E: Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ, включая В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6, первичную крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения и трансформированную ФЛ. Все пациенты должны были прогрессировать после как минимум 2 линий терапии, включая индукционную терапию антрациклиновой схемой с анти-CD20-антителами, а также вторую системную терапию. Пациенты, возможно, также ранее получали трансплантацию стволовых клеток или CD19-направленную терапию CAR-T.
   • Группа 2E: Рецидивирующая или рефрактерная ФЛ. Все пациенты должны были прогрессировать после как минимум 2 линий терапии. Пациенты, возможно, также ранее получали трансплантацию стволовых клеток или CD19-направленную терапию CAR-T.
   • Рука 2E-Корзина: Рецидивирующие или рефрактерные подтипы В-клеточной НХЛ, которые прогрессировали после доступных методов лечения. Эта «корзина» включает, помимо прочего, MCL, MZL, WMG, Burkitt и Burkitt-подобную лимфому, а также HCL. Пациенты, возможно, также ранее получали трансплантацию стволовых клеток или CD19-направленную терапию CAR-T.
   • Группа 3E: Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ/СЛЛ У всех пациентов должно быть прогрессирование после предшествующей направленной терапии тирозинкиназой Брутона (BTK) и/или BCL-2. Пациенты также могут прогрессировать или не переносить предшествующую терапию БТК и анти-CD20-антителами. Пациенты, возможно, также ранее получали трансплантацию стволовых клеток или терапию CD19 CAR-T.
3. Для пациентов, ранее получавших CD19-направленную терапию CAR-T (все группы): рецидив PR или CR продолжительностью ≥ 3 месяцев с CD19-положительным или -отрицательным заболеванием, или рецидив PR или CR в любое время с CD19-отрицательным болезнь.
4. У пациентов, получавших предшествующую CD19-направленную терапию CAR-T, абсолютное количество CD19+ B-клеток в периферической крови, измеренное с помощью проточной цитометрии, восстанавливалось по меньшей мере до 20 клеток/мкл.
5. Для пациентов с НХЛ, по крайней мере, 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с пересмотренными критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) для злокачественной лимфомы.
6. Для пациентов с ХЛЛ диагноз ХЛЛ соответствует опубликованным диагностическим критериям. Измеримое заболевание не требуется.
7. Доказательства экспрессии CD20 в образце опухоли, полученном из исходной диагностической биопсии или другой биопсии ткани, выполненной до включения в это исследование.
8. Прошло не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, с момента любой предшествующей системной терапии до запланированного лейкафереза ​​у субъекта, за исключением предшествующей терапии ингибиторами BTK, которая может продолжаться до -6 дня (за 1 день до лимфодеплеции). .
9. Мужчины и женщины ≥18 лет на момент согласия.
10. Способный понимать, желающий соблюдать и добровольно подписывать и ставить дату в форме информированного согласия до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
11. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
12. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 недель, по оценке главного исследователя.

14. Все пациенты должны соответствовать всем следующим лабораторным критериям, если, по мнению исследователя, цитопении не считаются результатом инфильтрации костного мозга лимфомой/ХЛЛ:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,75×109/л.
    • Количество тромбоцитов ≥ 75×109/л.
    • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл.
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 45,0 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
    • Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН, за исключением случаев подозрения на синдром Жильбера.
15. Адекватная функция легких, определяемая как одышка ≤ 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) ≥ 92% на комнатном воздухе. Если тесты функции легких (PFT) выполняются на основании клинического заключения лечащего врача, пациенты с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% от прогнозируемого и диффузионной способностью для монооксида углерода (DLCO) (с поправкой) ≥ 40 % прогнозируемых будет иметь право.
16. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, по данным эхокардиографии (ЭХО) или мультистрочного сканирования (MUGA).
17. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала лечения лимфодеплецией.
18. При наличии детородного потенциала пациент должен дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции с начала исследования до 1 года после завершения лимфодеплеции у женщин и 4 месяцев после завершения лимфодеплеции у мужчин.

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие ЛЮБОМУ из следующих критериев, будут исключены из исследования:

  1. Предшествующее лечение анти-CD20 или анти-CD19 терапией (включая антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство [ADC], биспецифические антитела и т. д.) в течение 4 недель до лейкафереза.
  2. Сопутствующее известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует и/или требует активного лечения. Исключения составляют плоскоклеточный или базально-клеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря и рак предстательной железы, не требующий лечения.
  3. Наличие активной острой или хронической болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
  4. Активная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), включая первичную лимфому ЦНС.
  5. Зависимость кортикостероидов от доз, превышающих физиологическую замену, т. е. потребность в преднизолоне > 7,5 мг/сут или гидрокортизоне ≥ 12 мг/м2/сут.
  6. Сохраняющаяся ранее связанная с терапией токсичность ≥ 2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0, за исключением алопеции или витилиго или периферической нейропатии 2 степени.

  7. Активные системные инфекции, активные, неконтролируемые нарушения свертывания или кровотечения или другие активные, неконтролируемые серьезные медицинские заболевания дыхательной или иммунной системы.

     • Простая инфекция верхних дыхательных путей, неосложненный бактериальный фарингит и/или инфекция мочевыводящих путей разрешены при ответе на активное лечение и после консультации с медицинским монитором исследования.
  8. Поражение сердца лимфомой, включая поражение перикарда и злокачественный перикардиальный выпот.
  9. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в течение последних 6 месяцев, включая неконтролируемую застойную сердечную недостаточность (> класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или неконтролируемую аритмию. Тем не менее, могут быть включены пациенты с ишемической болезнью сердца, перенесшие острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию > 6 месяцев до скрининга и не имеющие сердечных симптомов.
  10. Потребность в неотложной терапии из-за массовых эффектов опухоли, таких как непроходимость кишечника или сдавление кровеносных сосудов.
  11. Документально подтвержденная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любая форма первичного иммунодефицита, такая как тяжелый комбинированный иммунодефицит.
  12. Известная активная инфекция гепатитом В, гепатитом С, тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2) или другими вирусными инфекциями, требующими системной терапии.
  13. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящие к повреждению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системные заболевания препаратов в течение предыдущих 2 лет.
  14. Если женщина, беременна, планирует забеременеть или кормит грудью.
  15. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению главного исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности пациента дать информированное согласие.