Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de MB-106 en pacientes con LNH o LLC de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Para la Fase 1: el paciente debe tener LNH de células B en recaída o refractario (con la excepción del linfoma de Burkitt y el linfoma linfoblástico) o CLL que ha progresado después de las terapias estándar, incluida la quimioterapia y las combinaciones de anticuerpos anti-CD20 y las terapias dirigidas molecularmente. Es posible que los pacientes también se hayan sometido a un trasplante previo de células madre o a una terapia previa con células CAR-T dirigida por CD19.

2. Para la Fase 2: El paciente debe tener lo siguiente:

   • Grupo 1E: DLBCL recidivante o refractario, incluido el linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6, linfoma primario de células B grandes del mediastino y FL transformado. Todos los pacientes deben haber progresado después de al menos 2 líneas de terapia, incluida la terapia de inducción con un régimen basado en antraciclinas con anticuerpos anti-CD20, así como una segunda terapia sistémica. Es posible que los pacientes también hayan recibido un trasplante previo de células madre o una terapia CAR-T dirigida por CD19.
   • Brazo 2E: LF recidivante o refractario. Todos los pacientes deben haber progresado después de al menos 2 líneas de terapia. Es posible que los pacientes también hayan recibido un trasplante previo de células madre o una terapia CAR-T dirigida por CD19.
   • Brazo 2E-Basket: subtipos de NHL de células B en recaída o refractarios que han progresado después de las terapias disponibles. Este brazo de "canasta" incluirá, entre otros, MCL, MZL, WMG, Burkitt y linfoma similar a Burkitt, y HCL. Es posible que los pacientes también hayan recibido un trasplante previo de células madre o una terapia CAR-T dirigida por CD19.
   • Grupo 3E: CLL/SLL recidivante o refractaria Todos los pacientes deben haber progresado después de la terapia previa dirigida a la tirosina quinasa (BTK) de Bruton y/o BCL-2. Los pacientes también pueden haber progresado o haber sido intolerantes a la terapia previa con anticuerpos anti-CD20 y BTK. Es posible que los pacientes también hayan recibido un trasplante previo de células madre o una terapia con CAR-T CD19.
3. Para pacientes tratados con terapia CAR-T previa dirigida a CD19 (todos los brazos): recaída de PR o CR de ≥ 3 meses de duración con enfermedad CD19 positiva o negativa, o recaída de PR o CR en cualquier momento con CD19 negativo enfermedad.
4. Para los pacientes tratados previamente con terapia CAR-T dirigida a CD19, el recuento absoluto de células B CD19+ en sangre periférica, medido por citometría de flujo, se ha recuperado a al menos 20 células/μl.
5. Para pacientes con LNH, al menos 1 lesión medible de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​del Grupo de trabajo internacional (IWG) para el linfoma maligno
6. Para pacientes con CLL, diagnóstico de CLL que cumple con los criterios de diagnóstico publicados. No se requiere enfermedad medible.
7. Evidencia de expresión de CD20 en la muestra de tumor obtenida de la biopsia de diagnóstico original u otra biopsia de tejido realizada antes de la inscripción en este estudio.
8. Han transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa antes de la leucaféresis planificada del sujeto, con la excepción de la terapia previa con inhibidores de BTK, que puede continuar hasta el día -6 (1 día antes de la linfodepleción) .
9. Hombres y mujeres ≥18 años de edad en el momento del consentimiento.
10. Capaz de comprender, dispuesto a cumplir y voluntariamente firmar y fechar un formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
11. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
12. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
13. Esperanza de vida de ≥ 16 semanas, según la evaluación del investigador principal.

14. Todos los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de laboratorio a menos que, en opinión del investigador, las citopenias se consideren el resultado de la infiltración de la médula por linfoma/LLC:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75×10e9/L.
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL.
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).
    • Depuración de creatinina calculada ≥ 45,0 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft-Gault.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5×LSN, a menos que se deba a sospecha de síndrome de Gilbert.
15. Función pulmonar adecuada, definida como disnea ≤ grado 1 y saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 92 % con aire ambiente. Si se realizan pruebas de función pulmonar (PFT) según el criterio clínico del médico tratante, pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 50 % del previsto y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (corregida) de ≥ 40 % del previsto será elegible.
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 %, según lo determinado por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA).
17. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de iniciar el régimen de depleción de linfocitos.
18. Si existe potencial de procreación, el paciente debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el comienzo del estudio hasta 1 año después de completar la depleción de linfocitos para mujeres y 4 meses después de completar la depleción de linfocitos para hombres.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  1. Tratamiento previo con terapia anti-CD20 o anti-CD19 (incluidos anticuerpos, conjugados de anticuerpo-fármaco [ADC], anticuerpos biespecíficos, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la leucaféresis.
  2. Neoplasia maligna adicional conocida concurrente que está progresando y/o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células escamosas o basales de la piel, el cáncer de vejiga superficial y el cáncer de próstata que no requiere tratamiento.
  3. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa.
  4. Linfoma activo del sistema nervioso central (SNC), incluido el linfoma primario del SNC.
  5. Dependencia de corticoides a dosis superiores a la reposición fisiológica, es decir, requerimiento de prednisona > 7,5 mg/día o hidrocortisona ≥ 12 mg/m2/día.
  6. Toxicidades relacionadas con la terapia previa en curso ≥ Grado 2, según los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE), versión 5.0, con la excepción de alopecia o vitíligo o neuropatía periférica de Grado 2.

  7. Infecciones sistémicas activas, trastornos hemorrágicos o de la coagulación activos y no controlados u otras enfermedades médicas importantes activas y no controladas del sistema respiratorio o inmunitario.

     • Se permiten infecciones simples del tracto respiratorio superior, faringitis bacteriana no complicada y/o infección del tracto urinario si responden al tratamiento activo y después de consultar con el Monitor Médico del estudio.
  8. Compromiso cardíaco con linfoma, incluido compromiso pericárdico y derrame pericárdico maligno.
  9. Enfermedades cardiovasculares significativas en los últimos 6 meses, incluida insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (>clase II de la New York Heart Association), infarto de miocardio, angina inestable o arritmia no controlada. Sin embargo, pueden inscribirse pacientes con cardiopatía isquémica que hayan tenido síndrome coronario agudo, infarto de miocardio y/o revascularización > 6 meses antes de la selección, que no presenten síntomas cardíacos.
  10. Requerimiento de terapia urgente debido a efectos de masa tumoral como obstrucción intestinal o compresión de vasos sanguíneos.
  11. Infección documentada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier forma de inmunodeficiencia primaria, como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave.
  12. Infección activa conocida con hepatitis B, hepatitis C, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) u otras infecciones virales que requieren terapia sistémica.
  13. Historial de enfermedad autoinmune (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que haya resultado en lesión de órganos diana o que haya requerido inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los 2 años anteriores.
  14. Si es mujer, está embarazada, planea quedar embarazada o está amamantando.
  15. Cualquier otra enfermedad o condición médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador principal, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.