Studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och effektivitet av MB-106 hos patienter med återfall eller refraktär B-cell NHL eller CLL

Inklusionskriterier:

1. För Fas 1: Patienten måste ha recidiverande eller refraktär B-cells NHL (med undantag för Burkitt lymfom och lymfoblastiskt lymfom) eller KLL som har utvecklats efter standardterapier, inklusive kemoterapi och anti-CD20 antikroppskombinationer och molekylärt riktade terapier. Patienter kan också ha genomgått tidigare stamcellstransplantation och/eller tidigare CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling.

2. För fas 2: Patienten måste ha följande:

   • Arm 1E: Återfall eller refraktär DLBCL, inklusive höggradigt B-cellslymfom med MYC- och BCL2- och/eller BCL6-omarrangemang, primärt mediastinalt stort B-cellslymfom och transformerat FL. Alla patienter måste ha utvecklats efter minst två behandlingslinjer, inklusive induktionsterapi med en antracyklinbaserad regim med anti-CD20-antikropp, såväl som en andra systemisk behandling. Patienter kan också ha fått tidigare stamcellstransplantation eller CD19-riktad CAR-T-behandling.
   • Arm 2E: Återfall eller refraktär FL. Alla patienter måste ha utvecklats efter minst 2 behandlingslinjer. Patienter kan också ha fått tidigare stamcellstransplantation eller CD19-riktad CAR-T-behandling.
   • Arm 2E-Basket: Återfallande eller refraktära B-cells NHL-subtyper som har utvecklats efter tillgängliga terapier. Denna "korg"-arm kommer att inkludera men är inte begränsad till MCL, MZL, WMG, Burkitt och Burkitt-liknande lymfom och HCL. Patienter kan också ha fått tidigare stamcellstransplantation eller CD19-riktad CAR-T-behandling.
   • Arm 3E: Återfall eller refraktär KLL/SLL Alla patienter måste ha progredierat efter tidigare Brutons tyrosinkinas (BTK) och/eller BCL-2 riktad behandling. Patienter kan också ha utvecklats eller varit intoleranta mot tidigare BTK- och anti-CD20-antikroppsbehandling. Patienter kan också ha fått stamcellstransplantation eller CD19 CAR-T-behandling tidigare.
3. För patienter som behandlats med tidigare CD19-riktad CAR-T-terapi (alla armar): återfall från PR eller CR av ≥ 3 månaders varaktighet med CD19-positiv eller -negativ sjukdom, eller återfall från PR eller CR när som helst med CD19-negativ sjukdom.
4. För patienter som behandlats med tidigare CD19-riktad CAR-T-terapi har det perifera blodets absoluta CD19+ B-cellantal, mätt med flödescytometri, återhämtat sig till minst 20 celler/μl.
5. För patienter med NHL, minst 1 mätbar lesion enligt de reviderade International Working Group (IWG) Response Criteria for Malignt Lymfom
6. För patienter med KLL, diagnos av KLL som uppfyller publicerade diagnostiska kriterier. Mätbar sjukdom krävs inte.
7. Bevis på CD20-uttryck på tumörprovet som erhållits från den ursprungliga diagnostiska biopsi eller annan vävnadsbiopsi utförd före inskrivningen i denna studie.
8. Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, har förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling före patientens planerade leukaferes, med undantag för tidigare behandling med BTK-hämmare, som kan fortsätta till dag -6 (1 dag före lymfodpletion) .
9. Hanar och kvinnor ≥18 år vid tidpunkten för samtycke.
10. Kan förstå, är villig att följa och frivilligt underteckna och datera ett informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.
11. Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
13. Förväntad livslängd på ≥ 16 veckor, enligt bedömning av huvudutredaren.

14. Alla patienter måste uppfylla alla följande laboratoriekriterier om inte, enligt utredarens åsikt, cytopenierna anses vara resultatet av märginfiltration av lymfom/KLL:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Trombocytantal ≥ 75×10e9/L.
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL.
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5× den övre normalgränsen (ULN).
    • Beräknat kreatininclearance ≥ 45,0 ml/minut beräknat med Cockcroft-Gaults formel.
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN, såvida det inte beror på misstänkt Gilberts syndrom.
15. Adekvat lungfunktion, definierad som ≤ grad 1 andnöd och syremättnad (SaO2) ≥ 92 % på rumsluft. Om lungfunktionstester (PFT) utförs baserat på den behandlande läkarens kliniska bedömning, patienter med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % av förväntad och diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (korrigerad) på ≥ 40 % av förutsagda kommer att vara berättigade.
16. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 %, bestämt med ekokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA).
17. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening och negativt serum- eller uringraviditetstest innan lymfodpletionsbehandlingen påbörjas.
18. Om prokreativ potential finns måste patienten gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från studiens början till 1 år efter avslutad lymfodpletion för kvinnor och 4 månader efter avslutad lymfodpletion för män.

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller NÅGOT av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:

  1. Tidigare behandling med anti-CD20 eller anti-CD19-terapi (inklusive antikroppar, antikropps-läkemedelskonjugat [ADCs], bispecifika antikroppar, etc.) inom 4 veckor före leukaferes.
  2. Samtidig känd ytterligare malignitet som fortskrider och/eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar skivepitel- eller basalcellscancer i huden, ytlig blåscancer och prostatacancer som inte kräver behandling.
  3. Förekomst av aktiv akut eller kronisk transplantat mot värdsjukdom (GVHD).
  4. Aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS), inklusive primärt CNS-lymfom.
  5. Kortikosteroidberoende av doser större än fysiologisk ersättning, dvs krav på prednison > 7,5 mg/dag eller hydrokortison ≥ 12 mg/m2/dag.
  6. Pågående tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter ≥ Grad 2, enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0, med undantag för alopeci eller vitiligo eller grad 2 perifer neuropati.

  7. Aktiva systemiska infektioner, aktiva, okontrollerade koagulations- eller blödningsrubbningar, eller andra aktiva, okontrollerade större medicinska sjukdomar i andnings- eller immunsystemet.

     • Enkel övre luftvägsinfektion, okomplicerad bakteriell faryngit och/eller urinvägsinfektion är tillåtna om man svarar på aktiv behandling och efter samråd med studien Medical Monitor.
  8. Hjärtpåverkan med lymfom, inklusive perikardpåverkan och malign perikardiell utgjutning.
  9. Signifikanta kardiovaskulära sjukdomar under de senaste 6 månaderna inklusive okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (>New York Heart Association klass II), hjärtinfarkt, instabil angina eller okontrollerad arytmi. Däremot kan patienter med ischemisk hjärtsjukdom som har haft akut kranskärlssyndrom, hjärtinfarkt och/eller revaskularisering > 6 månader före screening, utan hjärtsymtom, anmäla sig.
  10. Krav på akut terapi på grund av tumörmassaeffekter såsom tarmobstruktion eller blodkärlskompression.
  11. Dokumenterad infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller någon form av primär immunbrist, såsom svår kombinerad immunbristsjukdom.
  12. Känd aktiv infektion med hepatit B, hepatit C, allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) eller andra virusinfektioner som kräver systemisk terapi.
  13. Historik av autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus) som resulterat i ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.
  14. Om kvinna, gravid, planerar att bli gravid eller ammar.
  15. Alla andra kliniskt signifikanta medicinska sjukdomar eller tillstånd som, enligt huvudutredarens åsikt, kan störa efterlevnaden av protokollet eller patientens förmåga att ge informerat samtycke.