Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du MB-106 chez les patients atteints d'un LNH ou d'une LLC à cellules B en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Pour la phase 1 : le patient doit être atteint d'un LNH à cellules B récidivant ou réfractaire (à l'exception du lymphome de Burkitt et du lymphome lymphoblastique) ou d'une LLC ayant progressé après les traitements standard, y compris la chimiothérapie et les combinaisons d'anticorps anti-CD20 et les thérapies moléculaires ciblées. Les patients peuvent également avoir subi une greffe de cellules souches et/ou une thérapie cellulaire CAR-T dirigée par CD19.

2. Pour la phase 2 : le patient doit avoir les éléments suivants :

   • Bras 1E : DLBCL récidivant ou réfractaire, y compris lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6, lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B et FL transformé. Tous les patients doivent avoir progressé après au moins 2 lignes de traitement, y compris un traitement d'induction avec un schéma à base d'anthracyclines avec un anticorps anti-CD20, ainsi qu'un deuxième traitement systémique. Les patients peuvent également avoir reçu une greffe de cellules souches ou une thérapie CAR-T dirigée par CD19.
   • Bras 2E : LF récidivant ou réfractaire. Tous les patients doivent avoir progressé après au moins 2 lignes de traitement. Les patients peuvent également avoir reçu une greffe de cellules souches ou une thérapie CAR-T dirigée par CD19.
   • Arm 2E-Basket : sous-types de LNH à cellules B récidivants ou réfractaires qui ont progressé après les thérapies disponibles. Ce bras « panier » comprendra, mais sans s'y limiter, MCL, MZL, WMG, les lymphomes de Burkitt et de type Burkitt et HCL. Les patients peuvent également avoir reçu une greffe de cellules souches ou une thérapie CAR-T dirigée par CD19.
   • Groupe 3E : LLC/LLS en rechute ou réfractaire Tous les patients doivent avoir progressé après un traitement antérieur dirigé par la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et/ou le BCL-2. Les patients peuvent également avoir progressé ou avoir été intolérants à un traitement antérieur par BTK et anticorps anti-CD20. Les patients peuvent également avoir reçu une greffe de cellules souches ou une thérapie CD19 CAR-T.
3. Pour les patients traités avec un traitement CAR-T antérieur dirigé contre le CD19 (tous les bras) : rechute d'une RP ou d'une RC d'une durée ≥ 3 mois avec une maladie CD19-positive ou négative, ou rechute d'une RP ou d'une RC à tout moment avec une maladie CD19-négative maladie.
4. Pour les patients traités avec une thérapie CAR-T antérieure dirigée contre le CD19, le nombre absolu de lymphocytes B CD19+ dans le sang périphérique, tel que mesuré par cytométrie en flux, est revenu à au moins 20 cellules/μl.
5. Pour les patients atteints de LNH, au moins 1 lésion mesurable selon les critères de réponse révisés du Groupe de travail international (IWG) pour le lymphome malin
6. Pour les patients atteints de LLC, diagnostic de LLC qui répond aux critères de diagnostic publiés. Une maladie mesurable n'est pas nécessaire.
7. Preuve de l'expression de CD20 sur l'échantillon de tumeur obtenu à partir de la biopsie diagnostique originale ou d'une autre biopsie tissulaire réalisée avant l'inscription à cette étude.
8. Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, se sont écoulées depuis tout traitement systémique antérieur avant la leucaphérèse planifiée du sujet, à l'exception d'un traitement antérieur par inhibiteur de la BTK, qui peut se poursuivre jusqu'au jour -6 (1 jour avant la lymphodéplétion) .
9. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement.
10. Capable de comprendre, disposé à se conformer, et signer et dater volontairement un formulaire de consentement éclairé avant la conduite de toute évaluation / procédure liée à l'étude.
11. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
13. Espérance de vie ≥ 16 semaines, telle qu'évaluée par le chercheur principal.

14. Tous les patients doivent répondre à tous les critères de laboratoire suivants à moins que, de l'avis de l'investigateur, les cytopénies soient considérées comme le résultat d'une infiltration médullaire par un lymphome/LLC :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,75×10e9/L.
    • Numération plaquettaire ≥ 75×10e9/L.
    • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL.
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 45,0 ml/minute, estimée par la formule de Cockcroft-Gault.
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf en cas de suspicion de syndrome de Gilbert.
15. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % à l'air ambiant. Si des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont effectués sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients ayant un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % de la capacité de diffusion prévue pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée) ≥ 40 % des prédits seront éligibles.
16. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, déterminée par échocardiographie (ECHO) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA).
17. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du régime de lymphodéplétion.
18. Si un potentiel de procréation existe, le patient doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis le début de l'étude jusqu'à 1 an après la fin de la lymphodéplétion pour les femmes et 4 mois après la fin de la lymphodéplétion pour les hommes.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui répondent à N'IMPORTE QUEL des critères suivants seront exclus de l'étude :

  1. Traitement antérieur avec une thérapie anti-CD20 ou anti-CD19 (y compris des anticorps, des conjugués anticorps-médicament [ADC], des anticorps bispécifiques, etc.) dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse.
  2. Malignité supplémentaire connue concomitante qui progresse et/ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, le cancer superficiel de la vessie et le cancer de la prostate ne nécessitant pas de traitement.
  3. Présence d'une maladie active aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD).
  4. Lymphome actif du système nerveux central (SNC), y compris le lymphome primitif du SNC.
  5. Dépendance aux corticostéroïdes à des doses supérieures au remplacement physiologique, c'est-à-dire besoin de prednisone > 7,5 mg/jour ou d'hydrocortisone ≥ 12 mg/m2/jour.
  6. Toxicités liées au traitement antérieur en cours ≥ Grade 2, selon les critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE), version 5.0, à l'exception de l'alopécie ou du vitiligo ou de la neuropathie périphérique de grade 2.

  7. Infections systémiques actives, troubles de la coagulation ou des saignements actifs et incontrôlés, ou autres maladies médicales majeures actives et incontrôlées du système respiratoire ou immunitaire.

     • Les infections simples des voies respiratoires supérieures, les pharyngites bactériennes non compliquées et/ou les infections urinaires sont autorisées si elles répondent au traitement actif et après consultation du Moniteur Médical de l'étude.
  8. Atteinte cardiaque avec lymphome, y compris atteinte péricardique et épanchement péricardique malin.
  9. Maladies cardiovasculaires importantes au cours des 6 derniers mois, y compris insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (> classe II de la New York Heart Association), infarctus du myocarde, angor instable ou arythmie non contrôlée. Cependant, les patients atteints de cardiopathie ischémique qui ont eu un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et/ou une revascularisation > 6 mois avant le dépistage, qui ne présentent pas de symptômes cardiaques, peuvent s'inscrire.
  10. Nécessité d'un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale tels qu'une occlusion intestinale ou une compression des vaisseaux sanguins.
  11. Infection documentée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute forme d'immunodéficience primaire, telle qu'un déficit immunitaire combiné grave.
  12. Infection active connue par l'hépatite B, l'hépatite C, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ou d'autres infections virales nécessitant un traitement systémique.
  13. Antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus disséminé) entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 années précédentes.
  14. Si femme, enceinte, planifiant une grossesse ou allaitant.
  15. Toute autre maladie ou condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis du chercheur principal, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité du patient à fournir un consentement éclairé.