使用 SONALA-001 和 Exablate 4000 2 型治疗复发性 GBM 的声动力疗法研究

纳入标准：

1. 筛查访问时必须年满 18 岁。
2. 经组织学证实的原发性（新发）GBM，2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类（Louis 等人，2021 年）已复发或进展（第一次或第二次复发，包括本次复发）且未指示切除。
3. 根据第 1 天前 14 天内的 MRI，单个复发或进展的肿瘤必须是幕上的、对比增强的和二维可测量的，体积为 5 mL 至 30 mL。
4. 以前的一线治疗至少采用标准护理放疗和替莫唑胺（仅当肿瘤至少具有 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶启动子 [MGMTp] 的部分甲基化时才需要替莫唑胺）。 除非不耐受或不适合治疗，否则替莫唑胺应与 RT 同时给药，并辅助治疗新诊断的疾病。
5. 放疗完成后 12 周内无复发，定义为完成或放疗后立即进行影像学评估。
6. 最多一次针对复发或进展性疾病的既往全身治疗。
7. 如果接受皮质类固醇，则必须在基线 MRI 扫描前 7 天维持稳定或递减剂量的类固醇。
8. 如果接受皮质类固醇，必须在第 1 天之前至少 7 天维持稳定或递减剂量的类固醇。
9. Karnofsky 绩效得分 (KPS) > 70。

10. 必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 × 109/L (1,500/μL)，短效生长因子第 1 天前 7 天内未使用 G-CSF，长效生长因子前 14 天未使用 G-CSF 以符合资格
    • 血小板 ≥ 75 × 109/L (100,000/μL)，无支持，定义为第 1 天前 7 天内未输注血小板
    • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL，需要输血或生长因子的患者需要在第 1 天之前的至少 7 天内证明血红蛋白稳定 ≥ 9 g/dL
    • 总胆红素≤ 1.5 倍机构正常上限 (ULN)，在吉尔伯特综合征患者中，只要直接胆红素正常，总胆红素 >1.5 ULN
    • ALT (SGPT) < 3 x 机构正常上限
    • AST (SGOT) < 3 x 机构正常上限
    • 白蛋白 ≥ 3 g/dl
    • 钾≥LLN
    • 血清总钙（对血清白蛋白进行校正）或离子钙 ≥ LLN
    • 通过 Cockcroft-Gault (C-G) 方程估计的肌酐清除率 (CrCl) 或测量值 ≥ 60 mL/min。 实际体重将用于计算 Cockcroft-Gault 方程。 如果估计的 CrCl 异常，应通过 24 小时尿液收集来准确测量肌酐清除率。
11. 所有菌落形成生长因子（即非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）必须在第 1 天之前至少停用 7 天，如果收到 PEG 制剂，则必须停用 14 天。
12. 预期寿命至少为 12 周。
13. 完全遵守学习程序和限制的理解、能力和意愿。
14. 能够在筛选时提供书面、签名和注明日期（亲自或通过合法授权代表）的知情同意书以参与研究。
15. 育龄女性 (FOCP) 在筛选时必须具有阴性血清。 有生育能力或可能成为孩子父亲的患者必须愿意在整个研究期间使用高效的节育措施。 可接受的节育形式包括激素避孕药（口服、注射、透皮或阴道内）或宫内节育器 (IUD) 在研究治疗前至少使用一周、避孕套和杀精剂或隔膜和杀精子剂。 其他可接受的节育形式包括 a) 性生活不活跃的患者禁欲或 b) 如果受试者与不育的伴侣处于一夫一妻制关系中（例如，在受试者首次研究治疗前至少 6 个月进行输精管结扎术） . 在试验期间变得性活跃或开始与未生育的伴侣发生关系的患者必须同意在研究期间使用有效的避孕措施。 接受激素治疗的 FOCP 必须在第 1 周期第 1 天之前接受至少 12 周的治疗，并且在研究期间不得改变给药方案

排除标准：

符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准：

1. 具有 IDH1 突变的继发性胶质母细胞瘤（即从低级别弥漫性星形细胞瘤或 AA 进展而来的胶质母细胞瘤）。
2. 脑干肿瘤（不包括液体衰减反转恢复 [FLAIR] 变化）、幕下肿瘤、脑胶质瘤病诊断（高度浸润性 T2 高信号肿瘤，边界不清，至少包含大脑的三个叶。
3. 复发性或进展性 GBM 的先前手术切除。
4. 与既往抗癌治疗相关的不良事件（CTCAE v 5.0 或最新）尚未恢复至 1 级或基线的患者，不包括脱发、淋巴细胞减少、周围神经病变和耳毒性，仅当≥ 3 级时才被排除。

5. 在第 1 天之前或以下 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过全身抗癌治疗（即化学疗法、生物疗法 [即小分子抑制剂]、单克隆抗体、研究药物]）：

   • 第 1 天前 28 天内服用替莫唑胺（低剂量，连续给药）
   • 第 1 天前 6 周内的亚硝基脲
   • 如果受试者以较短的频率（即每两周一次）接受抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体，那么如果最后一次给药是在第 1 天之前的 2 周内，则受试者符合条件
   • 第 1 天前 2 周内使用贝伐珠单抗
6. 在第 1 天之前的 12 周内对新诊断的 GBM 进行过包括间质近距离放射治疗或 Gliadel® Wafers（卡莫司汀植入物）在内的既往治疗。在第一次复发时接受间质近距离放射治疗或 Gliadel® Wafers 治疗的患者被排除在外。
7. 在第 1 天之前的 3 周内对新诊断的 GBM 进行 Optune 治疗。在第一次复发时接受 Optune 治疗的患者被排除在外。
8. 第 1 天前 12 周内接受放射治疗。
9. 在 SONALA-001 输注前后 24 小时内使用潜在的光毒性物质（例如圣约翰草、灰黄霉素、噻嗪类利尿剂、磺脲类、吩噻嗪类、四环素类、磺胺类、喹诺酮类、金丝桃提取物、含有 ALA 的局部制剂）。
10. 在第 1 天之前的 7 天内使用草药和鱼油补充剂。
11. 在第 1 天之前的 7 天内使用血液稀释剂。

12. 在第 1 天之前的 3 周内进行过大手术。大手术定义为对主要体腔（腹部、颅骨等）进行的任何显着侵入性手术和/或需要大量康复的手术（关节置换）。 如有任何问题，请与 Medical Monitor 讨论。

    病史和并发疾病

13. 根据筛查非造影 CT 计算得出的总体颅骨密度比为 0.45 (±0.05) 或更低。
14. 卟啉症的诊断。
15. 对卟啉过敏。
16. 已知对钆造影剂过敏史。
17. 无法接受 MRI（例如，存在起搏器）。
18. 恶性疾病，除本研究中正在治疗的疾病外。 注：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）患者。 其他例外情况包括已治愈且在第 1 天之前的 2 年内未复发的恶性肿瘤，以及任何被认为是惰性且从未需要治疗的恶性肿瘤。
19. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
20. 有乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性或已知活性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染的已知病史。 注意：不需要检测乙型肝炎和丙型肝炎。
21. 根据研究者的意见，在第 1 天之前的 7 天内神经系统状态显着急性恶化，包括但不限于新发作的癫痫发作和/或增加皮质类固醇的剂量。

22. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

    • 持续或活动性感染
    • 妨碍满足血液学纳入标准的输血依赖性血小板减少症或贫血
    • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况

23. 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

    • 症状性充血性心力衰竭
    • 不稳定型心绞痛或心律失常
    • 基线 QTcF (Fridericia) ≥ 470 毫秒
    • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史
24. 怀孕或哺乳。
25. 研究者或申办者认为可能使研究药物/治疗的给药对患者有害，或可能对患者依从或耐受研究的能力产生不利影响的已知或潜在的医疗状况。
26. 无法参与研究者的意见，不愿或无法返回进行必要的后续访问或获得后续研究以评估对治疗的毒性或遵守研究计划、程序和限制。