Estudio de terapia sonodinámica con SONALA-001 y Exablate 4000 tipo 2 en GBM recurrente

Criterios de inclusión:

1. Debe tener 18 años o más en la visita de selección.
2. GBM primario (de novo) comprobado histológicamente, clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS de 2021, (Louis et al. 2021) que recidivó o progresó (primera o segunda recurrencia, incluida esta recurrencia) y no está indicada la resección.
3. Un único tumor recurrente o progresivo que debe ser supratentorial, realzar el contraste y medir bidimensionalmente con un volumen de 5 ml a 30 ml, según una resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores al día 1.
4. Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia estándar y temozolomida (se requiere temozolomida solo si el tumor tiene al menos una metilación parcial del promotor O6-metilguanina-DNA metiltransferasa [MGMTp]). La temozolomida debe administrarse junto con la RT y como adyuvante para la enfermedad recién diagnosticada, a menos que sea intolerante o no elegible para el tratamiento.
5. Sin recurrencia dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización de la radioterapia, definida a partir de la evaluación por imágenes inmediatamente después de la finalización de la radioterapia.
6. Hasta un tratamiento sistémico previo para enfermedad recurrente o progresiva.
7. Si recibe corticosteroides, debe mantenerse con una dosis estable o decreciente de esteroides durante 7 días antes de la resonancia magnética de referencia.
8. Si recibe corticosteroides, debe mantenerse en una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 7 días antes del Día 1.
9. Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) > 70.

10. Debe tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (1500/μL), sin el uso de G-CSF dentro de los 7 días anteriores al Día 1 para factores de crecimiento de acción corta y 14 días para factores de crecimiento de acción prolongada para cumplir con la elegibilidad
    • Plaquetas ≥ 75 × 109/L (100 000/μL), sin apoyo, definido como sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores al Día 1
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL, los pacientes que requieren transfusión o factores de crecimiento deben demostrar una hemoglobina estable de ≥ 9 g/dL durante al menos un período de 7 días inmediatamente antes del Día 1
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN), en pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total >1,5 LSN siempre que la bilirrubina directa sea normal
    • ALT (SGPT) < 3 x límite superior institucional de la normalidad
    • AST (SGOT) < 3 x límite superior institucional de la normalidad
    • Albúmina ≥ 3 g/dl
    • Potasio ≥ LLN
    • Calcio sérico total (correcto para la albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LLN
    • Aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) por la ecuación de Cockcroft-Gault (C-G) o medido ≥ 60 mL/min. El peso corporal real se utilizará para el cálculo de la ecuación de Cockcroft-Gault. Si el CrCl estimado es anormal, se debe obtener una medición precisa mediante la recolección de orina de 24 horas para medir el aclaramiento de creatinina.
11. Todos los factores de crecimiento formadores de colonias (es decir, filgrastim, sargramostim o eritropoyetina) deben haberse interrumpido durante al menos 7 días antes del Día 1 o 14 días si se recibieron formulaciones de PEG.
12. Tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
13. Comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones del estudio.
14. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado (personalmente o a través de un representante legalmente autorizado) en la selección, según corresponda, para participar en el estudio.
15. Las mujeres en edad fértil (FOCP) deben tener un suero negativo en la selección. Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, transdérmicos o intravaginales) o dispositivos intrauterinos (DIU) durante al menos una semana antes del tratamiento del estudio, condones y espermicida o diafragma y espermicida. Otras formas aceptables de control de la natalidad incluyen a) abstinencia para pacientes que no son sexualmente activas o b) si el sujeto tiene una relación monógama con una pareja que es estéril (p. ej., vasectomía realizada al menos 6 meses antes del primer tratamiento del estudio del sujeto) . Los pacientes que se vuelvan sexualmente activos o comiencen a tener relaciones con una pareja que no sea estéril durante el ensayo deben aceptar usar una forma eficaz de control de la natalidad durante la duración del estudio. Los FOCP que toman terapia hormonal deben estar en tratamiento durante al menos 12 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 y no deben cambiar su régimen de dosificación durante el estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Glioblastoma secundario con mutaciones IDH1 (es decir, glioblastoma que progresó de astrocitoma difuso de bajo grado o AA).
2. Tumor en el tronco encefálico (sin incluir cambios de recuperación de inversión atenuados por líquido [FLAIR]), un tumor infratentorial, diagnóstico de gliomatosis cerebri (tumor hiperintenso T2 altamente infiltrante con márgenes mal definidos que abarca al menos tres lóbulos del cerebro.
3. Resección quirúrgica previa por GBM recurrente o progresado.
4. Pacientes que no se han recuperado al grado 1 o al inicio de los eventos adversos (CTCAE v 5.0, o más actual) relacionados con la terapia anticancerosa anterior, excluyendo alopecia, linfopenia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen solo si son ≥ grado 3.

5. Tratamiento anticancerígeno sistémico previo (es decir, quimioterapia, terapia biológica [es decir, inhibidores moleculares pequeños], anticuerpos monoclonales, agentes en investigación]) dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del Día 1 o según lo siguiente:

   • Temozolomida (dosis baja, administración continua) dentro de los 28 días anteriores al Día 1
   • Nitrosoureas dentro de las 6 semanas anteriores al Día 1
   • Si un sujeto recibe un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 con una frecuencia más corta, es decir, cada dos semanas, entonces el sujeto es elegible si la última dosis se realizó dentro de las 2 semanas anteriores al día 1.
   • Bevacizumab dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1
6. Terapia previa que incluyera braquiterapia intersticial o Gliadel® Wafers (implantes de carmustina) para GBM recién diagnosticado dentro de las 12 semanas anteriores al Día 1. Se excluyen los pacientes tratados con braquiterapia intersticial o Gliadel® Wafers en la primera recurrencia.
7. Terapia Optune para GBM recién diagnosticado dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1. Se excluyen los pacientes tratados con la terapia Optune en la primera recurrencia.
8. Radioterapia dentro de las 12 semanas anteriores al Día 1.
9. Uso de sustancias potencialmente fototóxicas (p. ej., hierba de San Juan, griseofulvina, diuréticos tiazídicos, sulfonilureas, fenotiazinas, tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, extractos de hipericina, preparaciones tópicas que contienen ALA) dentro de las 24 horas anteriores y posteriores a la infusión de SONALA-001.
10. Uso de suplementos de hierbas y aceite de pescado dentro de los 7 días anteriores al Día 1.
11. Uso de agentes anticoagulantes dentro de los 7 días anteriores al Día 1.

12. Cirugía mayor previa dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1. La cirugía mayor se define como cualquier procedimiento significativamente invasivo en una cavidad corporal importante (abdomen, cráneo, etc.) y/o cirugía que requiere una recuperación extensa (reemplazo de articulación). Hable con Medical Monitor si tiene alguna pregunta.

    Antecedentes médicos y enfermedades concurrentes

13. Una relación de densidad craneal general de 0,45 (±0,05) o menos, calculada a partir de la TC de detección sin contraste.
14. Diagnóstico de porfiria.
15. Hipersensibilidad frente a las porfirinas.
16. Historia conocida de alergia a los agentes de contraste de gadolinio.
17. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética (p. ej., presencia de un marcapasos).
18. Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio. Nota: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa. Otras excepciones incluyen neoplasias malignas que se trataron de manera curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al Día 1 y cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca ha requerido tratamiento.
19. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
20. Tiene antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo o virus de hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN [cualitativo] del VHC). Nota: no se requieren pruebas para Hepatitis B y Hepatitis C.
21. Deterioro agudo significativo en el estado neurológico dentro de los 7 días anteriores al Día 1, en opinión del investigador, que incluye, entre otros, convulsiones de nueva aparición y/o dosis crecientes de corticosteroides.

22. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

    • infección en curso o activa
    • trombocitopenia o anemia dependiente de transfusiones que impiden cumplir los criterios de inclusión hematológicos
    • enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

23. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • Angina de pecho inestable o arritmia cardiaca
    • QTcF inicial (Fridericia) ≥ 470 milisegundos
    • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito
24. Embarazo o lactancia.
25. Una afección médica conocida o subyacente que, en opinión del investigador o patrocinador, podría hacer que la administración del fármaco/tratamiento del estudio fuera peligrosa para el paciente, o que pudiera afectar negativamente la capacidad del paciente para cumplir o tolerar el estudio.
26. Incapacidad para participar en opinión del investigador, por no querer o no poder regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener estudios de seguimiento para evaluar la toxicidad de la terapia o cumplir con el plan, los procedimientos y las restricciones del estudio.