Studio della terapia sonodinamica utilizzando SONALA-001 e Exablate 4000 Tipo 2 nel GBM ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Deve avere almeno 18 anni alla visita di screening.
2. GBM primario (de novo) istologicamente provato, classificazione OMS 2021 dei tumori del sistema nervoso centrale, (Louis et al. 2021) recidivato o progredito (prima o seconda recidiva, inclusa questa recidiva) e resezione non indicata.
3. Un singolo tumore ricorrente o in progressione che deve essere sopratentoriale, che aumenta il contrasto e misurabile bidimensionalmente con un volume compreso tra 5 ml e 30 ml, in base alla risonanza magnetica entro 14 giorni prima del giorno 1.
4. Precedente trattamento di prima linea con almeno radioterapia standard e temozolomide (temozolomide richiesta solo se il tumore presenta almeno una metilazione parziale del promotore O6-metilguanina-DNA metiltransferasi [MGMTp]). La temozolomide deve essere somministrata in concomitanza con la RT e come adiuvante per la malattia di nuova diagnosi a meno che non sia intollerante o non ammissibile al trattamento.
5. Nessuna recidiva entro 12 settimane dal completamento della radioterapia, definita dalla valutazione di imaging immediatamente dopo il completamento o la radioterapia.
6. Fino a un precedente trattamento sistemico per malattia ricorrente o in progressione.
7. Se riceve corticosteroidi, deve essere mantenuto su un dosaggio stabile o decrescente di steroidi per 7 giorni prima della scansione MRI di base.
8. Se si ricevono corticosteroidi, deve essere mantenuto un dosaggio stabile o decrescente di steroidi per almeno 7 giorni prima del Giorno 1.
9. Punteggio delle prestazioni Karnofsky (KPS) > 70.

10. Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (1.500/μL), senza l'uso di G-CSF entro 7 giorni prima del giorno 1 per fattori di crescita ad azione breve e 14 giorni per fattori di crescita ad azione prolungata per soddisfare l'idoneità
    • Piastrine ≥ 75 × 109/L (100.000/μL), non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine nei 7 giorni precedenti il ​​Giorno 1
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL, i pazienti che richiedono trasfusioni o fattori di crescita devono dimostrare un'emoglobina stabile ≥ 9 g/dL per almeno un periodo di 7 giorni immediatamente prima del giorno 1
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN), nei pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale > 1,5 ULN purché la bilirubina diretta sia normale
    • ALT (SGPT) < 3 x limite superiore istituzionale del normale
    • AST (SGOT) < 3 x limite superiore istituzionale del normale
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potassio ≥ LLN
    • Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN
    • Clearance della creatinina stimata (CrCl) mediante l'equazione di Cockcroft-Gault (C-G) o misurata ≥ 60 ml/min. Il peso corporeo effettivo verrà utilizzato per il calcolo dell'equazione di Cockcroft-Gault. Se la CrCl stimata è anormale, è necessario ottenere una misurazione accurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore per misurare la clearance della creatinina.
11. Tutti i fattori di crescita formanti colonie (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina) devono essere stati interrotti per almeno 7 giorni prima del Giorno 1 o 14 giorni se sono state ricevute formulazioni di PEG.
12. Avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
13. Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni dello studio.
14. Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato e datato (personalmente o tramite un rappresentante legalmente autorizzato) allo screening, se applicabile, per partecipare allo studio.
15. Le donne in età fertile (FOCP) devono avere un siero negativo allo screening. Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterne devono essere disposte a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace durante l'intero studio. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, transdermici o intravaginali) o dispositivo intrauterino (IUD) per almeno una settimana prima del trattamento in studio, preservativo e spermicida o diaframma e spermicida. Altre forme accettabili di controllo delle nascite includono a) l'astinenza per i pazienti che non sono sessualmente attivi o b) se il soggetto ha una relazione monogama con un partner sterile (ad esempio, vasectomia eseguita almeno 6 mesi prima del primo trattamento in studio del soggetto) . I pazienti che diventano sessualmente attivi o iniziano ad avere rapporti con un partner non sterile durante lo studio devono accettare di utilizzare una forma efficace di controllo delle nascite per tutta la durata dello studio. L'FOCP che assume la terapia ormonale deve essere in trattamento per almeno 12 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 e non deve modificare il proprio regime di dosaggio durante lo studio

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Glioblastoma secondario con mutazioni IDH1 (cioè, glioblastoma che è progredito da astrocitoma diffuso di basso grado o AA).
2. Tumore nel tronco encefalico (escluse le modifiche del recupero dell'inversione attenuata dal fluido [FLAIR]), un tumore sottotentoriale, diagnosi di gliomatosi cerebri (tumore iperintenso T2 altamente infiltrativo con margini mal definiti che comprende almeno tre lobi del cervello.
3. Precedente resezione chirurgica per GBM recidivante o in progressione.
4. Pazienti che non si sono ripresi al grado 1 o al basale da eventi avversi (CTCAE v 5.0 o più attuali) correlati alla precedente terapia antitumorale escluse alopecia, linfopenia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono esclusi solo se ≥ grado 3.

5. Precedente trattamento antitumorale sistemico (cioè chemioterapia, terapia biologica [cioè piccoli inibitori molecolari], anticorpi monoclonali, agenti sperimentali]) entro 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del Giorno 1 o al di sotto:

   • Temozolomide (bassa dose, somministrazione continua) entro 28 giorni prima del Giorno 1
   • Nitrosourea entro 6 settimane prima del giorno 1
   • Se un soggetto sta ricevendo un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 con una frequenza più breve, cioè ogni due settimane, allora il soggetto è idoneo se l'ultima dose è stata effettuata entro 2 settimane prima del giorno 1
   • Bevacizumab entro 2 settimane prima del Giorno 1
6. Terapia precedente che includeva brachiterapia interstiziale o wafer Gliadel® (impianti di carmustina) per GBM di nuova diagnosi entro 12 settimane prima del giorno 1. Sono esclusi i pazienti trattati con brachiterapia interstiziale o wafer Gliadel® alla prima recidiva.
7. Terapia Optune per GBM di nuova diagnosi entro 3 settimane prima del giorno 1. Sono esclusi i pazienti trattati con la terapia Optune alla prima recidiva.
8. Radioterapia entro 12 settimane prima del giorno 1.
9. Uso di sostanze potenzialmente fototossiche (ad es. erba di San Giovanni, griseofulvina, diuretici tiazidici, sulfoniluree, fenotiazine, tetracicline, sulfamidici, chinoloni, estratti di ipericina, preparazioni topiche contenenti ALA) nelle 24 ore precedenti e successive all'infusione di SONALA-001.
10. Uso di integratori a base di erbe e olio di pesce entro 7 giorni prima del Giorno 1.
11. Uso di agenti fluidificanti del sangue entro 7 giorni prima del giorno 1.

12. Precedente intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima del Giorno 1. L'intervento chirurgico maggiore è definito come qualsiasi procedura significativamente invasiva in una cavità corporea maggiore (addome, cranio, ecc.) e/o intervento chirurgico che richieda un recupero esteso (sostituzione articolare). Si prega di discutere con Medical Monitor se ci sono domande.

    Anamnesi e malattia concomitante

13. Un rapporto di densità complessiva del cranio di 0,45 (±0,05) o inferiore calcolato dalla TC di screening senza contrasto.
14. Diagnosi di porfiria.
15. Ipersensibilità alle porfirine.
16. Storia nota di allergia ai mezzi di contrasto al gadolinio.
17. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica (ad esempio, presenza di un pacemaker).
18. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa. Altre eccezioni includono neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 2 anni prima del Giorno 1 e qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia.
19. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
20. - Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo o nota attiva del virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C.
21. Significativo deterioramento acuto dello stato neurologico entro 7 giorni prima del giorno 1, secondo il parere dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a crisi epilettiche di nuova insorgenza e/o dosi crescenti di corticosteroidi.

22. Malattie concomitanti non controllate che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

    • infezione in corso o attiva
    • trombocitopenia o anemia dipendente da trasfusione che impediscono di soddisfare i criteri di inclusione ematologici
    • malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio

23. Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
    • Angina pectoris instabile o aritmia cardiaca
    • QTcF basale (Fridericia) ≥ 470 millisecondi
    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
24. Gravidanza o allattamento.
25. Una condizione medica nota o sottostante che, secondo il parere dello sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe rendere pericolosa per il paziente la somministrazione del farmaco/trattamento in studio o potrebbe influire negativamente sulla capacità del paziente di aderire o tollerare lo studio.
26. Incapacità di partecipare all'opinione dello sperimentatore, non essendo disposto o impossibilitato a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di studio, alle procedure e alle restrizioni.