Estudo da Terapia Sonodinâmica Utilizando SONALA-001 e Exablate 4000 Tipo 2 em GBM Recorrente

Critério de inclusão:

1. Deve ter 18 anos ou mais na visita de triagem.
2. GBM primário (de novo) comprovado histologicamente, 2021 Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da OMS (Louis et al. 2021) que recorreu ou progrediu (primeira ou segunda recorrência, incluindo esta recorrência) e ressecção não indicada.
3. Um único tumor recorrente ou progressivo que deve ser supratentorial, realçado por contraste e bidimensionalmente mensurável, com 5 mL a 30 mL de volume, com base na ressonância magnética dentro de 14 dias antes do Dia 1.
4. Tratamento prévio de primeira linha com pelo menos radioterapia padrão e temozolomida (temozolomida necessária apenas se o tumor tiver pelo menos metilação parcial do promotor O6-metilguanina-DNA metiltransferase [MGMTp]). A temozolomida deve ser administrada concomitantemente com RT e adjuvante para doença recém-diagnosticada, a menos que seja intolerante ou inelegível para tratamento.
5. Nenhuma recorrência dentro de 12 semanas após o término da radioterapia, definida a partir da avaliação por imagem imediatamente após o término ou radioterapia.
6. Até um tratamento sistêmico prévio para doença recorrente ou progressiva.
7. Se estiver recebendo corticosteróides, deve ser mantido em uma dosagem estável ou decrescente de esteróides por 7 dias antes da ressonância magnética de linha de base.
8. Se estiver recebendo corticosteroides, deve ser mantido em uma dosagem estável ou decrescente de esteroides por pelo menos 7 dias antes do Dia 1.
9. Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) > 70.

10. Deve ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (1.500/μL), sem o uso de G-CSF dentro de 7 dias antes do Dia 1 para fatores de crescimento de ação curta e 14 dias para fatores de crescimento de ação prolongada para atender à elegibilidade
    • Plaquetas ≥ 75 × 109/L (100.000/μL), sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias antes do Dia 1
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL, pacientes que necessitam de transfusão ou fatores de crescimento precisam demonstrar hemoglobina estável de ≥ 9 g/dL durante pelo menos um período de 7 dias imediatamente antes do Dia 1
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN), em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total >1,5 LSN, desde que a bilirrubina direta seja normal
    • ALT (SGPT) < 3 x limite superior institucional do normal
    • AST (SGOT) < 3 x limite superior institucional do normal
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potássio ≥ LIN
    • Cálcio total sérico (correto para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN
    • Depuração de creatinina estimada (CrCl) pela equação de Cockcroft-Gault (C-G) ou medida ≥ 60 mL/min. O peso corporal real será utilizado para o cálculo da equação de Cockcroft-Gault. Se o ClCr estimado for anormal, a medição precisa deve ser obtida pela coleta de urina de 24 horas para medir a depuração da creatinina.
11. Todos os fatores de crescimento formadores de colônias (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoietina) devem ter sido descontinuados por pelo menos 7 dias antes do Dia 1 ou 14 dias se formulações de PEG foram recebidas.
12. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
13. Compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições do estudo.
14. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado e datado (pessoalmente ou por meio de um representante legalmente autorizado) na triagem, conforme aplicável para participar do estudo.
15. Mulheres com potencial para engravidar (FOCP) devem ter um soro negativo na triagem. Os pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar um controle de natalidade altamente eficaz durante todo o estudo. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem contraceptivos hormonais (oral, injetável, transdérmico ou intravaginal) ou dispositivo intrauterino (DIU) por pelo menos uma semana antes do tratamento do estudo, preservativo e espermicida ou diafragma e espermicida. Outras formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem a) abstinência para pacientes que não são sexualmente ativos ou b) se o sujeito estiver em um relacionamento monogâmico com um parceiro estéril (por exemplo, vasectomia realizada pelo menos 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo do sujeito) . Os pacientes que se tornam sexualmente ativos ou começam a ter relações com um parceiro não estéril durante o estudo devem concordar em usar uma forma eficaz de controle de natalidade durante o estudo. FOCP em terapia hormonal deve estar em tratamento por pelo menos 12 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 e não deve alterar seu regime de dosagem durante o estudo

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Glioblastoma secundário com mutações IDH1 (ou seja, glioblastoma que progrediu de astrocitoma difuso de baixo grau ou AA).
2. Tumor no tronco cerebral (não incluindo alterações de recuperação de inversão atenuada por fluido [FLAIR]), um tumor infratentorial, diagnóstico de gliomatose cerebral (tumor T2 hiperintenso altamente infiltrativo com margens mal definidas abrangendo pelo menos três lobos do cérebro.
3. Ressecção cirúrgica prévia para GBM recorrente ou avançado.
4. Pacientes que não se recuperaram para o grau 1 ou linha de base de eventos adversos (CTCAE v 5.0, ou mais atuais) relacionados à terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia, linfopenia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídos apenas se ≥ grau 3.

5. Tratamento anticancerígeno sistêmico anterior (ou seja, quimioterapia, terapia biológica [ou seja, pequenos inibidores moleculares], anticorpos monoclonais, agentes em investigação]) em 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do Dia 1 ou abaixo:

   • Temozolomida (baixa dose, administração contínua) dentro de 28 dias antes do Dia 1
   • Nitrosoureias dentro de 6 semanas antes do Dia 1
   • Se um sujeito estiver recebendo um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 em ​​uma frequência mais curta, ou seja, a cada duas semanas, então o sujeito é elegível se a última dose dentro de 2 semanas antes do Dia 1
   • Bevacizumabe dentro de 2 semanas antes do Dia 1
6. Terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou Gliadel® Wafers (implantes de carmustina) para GBM recém-diagnosticado dentro de 12 semanas antes do Dia 1. Os pacientes tratados com braquiterapia intersticial ou Gliadel® Wafers na primeira recorrência são excluídos.
7. Terapia Optune para GBM recentemente diagnosticado dentro de 3 semanas antes do Dia 1. Os pacientes tratados com terapia Optune na primeira recorrência são excluídos.
8. Radioterapia dentro de 12 semanas antes do dia 1.
9. Uso de substâncias potencialmente fototóxicas (por exemplo, erva de São João, griseofulvina, diuréticos tiazídicos, sulfoniluréias, fenotiazinas, tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, extratos de hipericina, preparações tópicas contendo ALA) dentro de 24 horas antes e após a infusão de SONALA-001.
10. Uso de suplementos de ervas e óleo de peixe nos 7 dias anteriores ao Dia 1.
11. Uso de agentes anticoagulantes nos 7 dias anteriores ao Dia 1.

12. Grande cirurgia anterior dentro de 3 semanas antes do Dia 1. Grande cirurgia é definida como qualquer procedimento significativamente invasivo em uma grande cavidade do corpo (abdômen, crânio, etc.) e/ou cirurgia que requer recuperação extensa (substituição da articulação). Discuta com o Monitor Médico se houver alguma dúvida.

    Histórico médico e doença concomitante

13. Uma razão geral de densidade do crânio de 0,45 (±0,05) ou menos, calculada a partir da TC sem contraste de triagem.
14. Diagnóstico de porfiria.
15. Hipersensibilidade às porfirinas.
16. História conhecida de alergia a agentes de contraste de gadolínio.
17. Incapacidade de se submeter a ressonância magnética (por exemplo, presença de marca-passo).
18. Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. Nota: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Outras exceções incluem malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do Dia 1 e qualquer malignidade considerada indolente e que nunca precisou de terapia.
19. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
20. Tem um histórico conhecido de infecção por hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativa ou pelo vírus da hepatite C ativo conhecido (definida como detecção de RNA do HCV [qualitativo]). Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário.
21. Deterioração aguda significativa no estado neurológico dentro de 7 dias antes do Dia 1, na opinião do investigador, incluindo, entre outros, convulsões de início recente e/ou doses crescentes de corticosteróides.

22. Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

    • infecção contínua ou ativa
    • trombocitopenia ou anemia dependente de transfusão que impedem o cumprimento dos critérios de inclusão hematológica
    • doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

23. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
    • Angina de peito instável ou arritmia cardíaca
    • Linha de base QTcF (Fridericia) ≥ 470 milissegundos
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito
24. Gravidez ou amamentação.
25. Uma condição médica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador ou patrocinador, pode tornar a administração do medicamento/tratamento do estudo perigosa para o paciente ou pode afetar adversamente a capacidade do paciente de cumprir ou tolerar o estudo.
26. Incapacidade de participar na opinião do investigador, por não querer ou não poder retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou para obter estudos de acompanhamento para avaliar a toxicidade da terapia ou para aderir ao plano de estudo, procedimentos e restrições.