睡眠、肥胖和精神疾病——用于评价昼夜节律的生物标志物 (SOMBER)

背景

肥胖（30 ≥ kg/m2）是一项重大的全球健康挑战。 自 1975 年以来，全球肥胖率几乎增加了两倍（WHO，2021），预计整个西方社会的肥胖率将继续上升（OECD，2017）。

肥胖会增加患 2 型糖尿病 (T2D)、阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA)、非酒精性脂肪肝 (NAFLD)、高血压、骨关节炎、多囊卵巢综合征和其他几种疾病的风险（George 等人，2018 年；Luque -Ramirez 等人，2014 年；Mainous、Tanner、Jo 和 Anton，2016 年）。 死亡率显着增加，预计 III 级肥胖者 (BMI > 40kg/m2) 的寿命比正常体重的同龄人短 10 年（Finkelstein、Brown、Wrage、Allaire 和 Hoerger，2010 年）。 与非肥胖者相比，肥胖者有更多的病假天数，在社会上处于不利地位（Hernaes、Andersen、Norheim 和 Vage，2015 年），并且与健康相关的整体生活质量较差（Kolotkin 和 Andersen，2017 年）。

肥胖与精神疾病：

精神疾病与肥胖风险增加有关。 与没有精神疾病的人相比，双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者的肥胖率分别大约是其两倍和三倍（Annamalai、Kosir 和 Tek，2017 年；Chao、Wadden 和 Berkowitz，2019 年；Sicras、Rejas、Navarro ，塞拉特和布兰卡，2008 年）。 许多常用的抗精神病药物会导致体重增加，幅度从某些药物的中性到奥氮平的 +5.3 公斤不等（Vancampfort 等人，2015 年）。 抗精神病药物引起的体重变化取决于基础疾病（Moteshafi、Zhornitsky、Brunelle 和 Stip，2012 年）。 许多精神疾病与卡路里摄入量较高、食物质量较差（Manu 等人，2015 年）和体力活动水平较低（Schuch 等人，2017 年；Vancampfort 等人，2017 年）有关。

肥胖、精神疾病和昼夜节律紊乱：

人体使细胞、生理和行为节律适应 24 小时光照周期。 扰乱正常的昼夜节律会对从心血管疾病到癌症等许多健康问题产生巨大影响（Morris、Purvis、Hu 和 Scheer，2016 年；Stevens、Brainard、Blask、Lockley 和 Motta，2014 年）。 与昼夜节律一致的睡眠模式对于维持正常体重至关重要。 因此，与昼夜节律定义的睡眠时间不一致的睡眠与超重和肥胖独立相关，相对风险分别增加 31% 和 96%（McFadden、Jones、Schoemaker、Ashworth 和 Swerdlow，2014 年）。 在精神分裂症和双相情感障碍患者中，几乎所有的睡眠质量和生理睡眠模式指标都受到干扰，即使他们的疾病被认为得到了很好的治疗（Meyer 等人，2020 年）。

在人体细胞中，生物钟由一组蛋白质组成，这些蛋白质通过正负转录/翻译反馈回路产生自我维持的昼夜节律振荡。 人类生物钟需要一系列“时钟基因”。 例如：“Period”基因（per1 和 per2）都是昼夜节律反馈回路的两个部分。 per1/2 被淘汰的小鼠模型完全缺乏昼夜节律，并且在高脂肪饮食后体重增加（Dallmann & Weaver，2010）。 per1、per2 和其他时钟基因的失调与精神疾病有关，包括抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍（Charrier、Olliac、Roubertoux 和 Tordjman，2017 年）。

生物钟基因和荷尔蒙节律的整体紊乱可能是精神疾病、睡眠障碍和肥胖之间的重要联系。 睡眠障碍可能是可以治疗的。 因此，恢复睡眠模式可能是预防这组患者体重增加和肥胖的可能目标。

学习目标：

评估肥胖和精神分裂症或双相情感障碍患者昼夜节律紊乱的生物标志物。

总体假设：

与没有精神疾病的对照组相比，患有肥胖症和精神分裂症或双相情感障碍的人的昼夜节律紊乱。

方法

学习规划：

这将是一项具有重复措施的单中心病例对照研究。

研究人群：

研究人群将包括四组：

1. BMI > 30 kg/m2 和精神分裂症谱系障碍人群 (N=20)
2. BMI > 30 kg/m2 和躁郁症患者 (N=20)
3. BMI > 30 kg/m2 且无精神疾病或睡眠障碍者 (N=20)
4. BMI 18.5 - 25kg/m2 且无精神疾病或睡眠障碍者 (N=20)

排除标准：

• 如果暂停被认为不合适，则排除服用口服褪黑激素补充剂的参与者。

学习程序：

参与者将访问诊所两次。 在两次访问之间，参与者将在 2 天内收集与理解昼夜节律相关的生物样本和数据。 此外，参与者将佩戴加速度计和连续血糖监测仪 (CGM) 总共 8 天。

临床访问 1：

在第一次临床就诊期间，将进行一次短时间（<10 分钟）的电池测试。 这包括步态功能、握力和平衡测试。 此外，还会测量体重、身高、腰围和臀围以及身体成分（通过生物阻抗）。 测试后，将进行一份简短的问卷调查。

最后，安装身体佩戴的传感器（加速度计和 CGM），并向参与者提供有关如何记录饮食摄入量和进行生物采样（头发和唾液样本）的详细说明。 如果可能，这两个采样日将紧接在第​​ 1 次临床访视之后并且至少在 5 天内。

在家测试：

在测试第 1 天和第 2 天期间，参与者将收集唾液样本 ~ 每天 6 次（取决于就寝时间）和每天 4 次头发样本，并记录他们的体温和饮食食物摄入量（参见下面的“数据收集”）。 参与者将每天接受项目经理的家访。 如果可能，访问将安排在中午左右，以帮助参与者进行中午采样。 访问时间预计不到 20 分钟。 在访问期间，项目经理将管理一份关于媒体设备使用和睡眠环境光照的简短问卷。

临床访问 2：

在两天的采样之后，参与者将再次在诊所见面。 此次访问期间，移交了剩余的测试设备和样品。 之后，患者填写早晚问卷 (MEQ)。 此外，测试负责人将进行简短的采访（约 10 分钟），要求参与者评价他们的体验。 如果参与者最近（<6 个月）未接受睡眠呼吸暂停筛查，将安排呼吸睡眠监测时间。

数据处理和分析：

数据将根据丹麦法律法规进行托管和处理。 所有数据文件将在研究结束后保存 5 年，随后匿名或删除。

统计数据：

将通过多层次纵向分析比较研究组（BMI >30 kg/m2，≤25 kg/m2，有和没有精神疾病）根据性别和年龄调整的结果来分析昼夜节律紊乱。 昼夜节律调节变量（激素、温度、葡萄糖水平和基因表达）之间的关联将通过相关分析进行研究。

功率计算：

由于具有探索性，因此没有足够的数据来进行坦率的功率计算。 然而，最近的研究发现，每个研究组有 14 到 20 人，有睡眠障碍和没有睡眠障碍的人的时钟基因表达存在显着差异（Canales 等人，2019 年；Zhanfeng、Hechun、Zhijun、Hongyu 和 Zhou，2019 年）。

来自患者登记处的信息：

签署同意书后，将审查患者日志以获取有关年龄、性别、社会经济状况、用药状况和精神病诊断（双相情感障碍、精神分裂症和抑郁症）、用药史和肥胖相关疾病患病率的信息。

融资保险：

这是一个研究者发起的研究项目。 该项目从 Region Syddanmarks pulje 收到 913.000 kr.- 用于 Fri og Strategisk Forskning 2021 以支付运营费用。 研究资金存入一个专用账户，该账户号码已分发给南丹麦卫生研究伦理区域委员会。 研究人员或西南日德兰大学医院医学系在该研究中没有经济利益，也没有可能被视为损害本研究公正性的利益冲突。 患者不会收到付款，但可以报销旅行费用。

副作用、风险和并发症：

该研究旨在通过使用需要参与者积极参与的相对较短的结果列表来最大程度地减少不便。 此外，通过使用数字解决方案，可以最大程度地减少参与者的工作量。 参与者不需要记录睡眠或食物日记，也不需要称食物的重量，因为这些都是用数码相机记录的。

目前的研究程序没有已知的风险。 参与者被告知在拔毛或安装 CGM 时可能会感到不适，并且有些人在使用 CRM 仪器睡觉时可能会感到睡眠质量较差。 鼓励参与者报告在研究过程中或之后遇到的任何不良事件。 在受伤的情况下，参与者被指示将他们的情况报告给丹麦国家患者赔偿计划 (http://www.patientforsikringen.dk)，该计划也在参与者信息中链接。

观点

患有精神疾病、肥胖和昼夜节律紊乱的患者群体的比较数据可能有助于阐明这些疾病之间的关联。 如果与患有肥胖症但没有精神疾病的人相比，患有肥胖症和精神分裂症或双相情感障碍的人的昼夜节律紊乱更为明显，那么这突出表明需要有效的治疗来使这些患者群体的睡眠模式正常化。