Uni, liikalihavuus ja mielisairaudet – Biologiset merkit vuorokausirytmisyyden arviointiin (SOMBER)

Tausta

Liikalihavuus (30 ≥ kg/m2) on suuri maailmanlaajuinen terveyshaaste. Maailmanlaajuinen liikalihavuus on lähes kolminkertaistunut vuodesta 1975 (WHO, 2021), ja sen ennustetaan kasvavan edelleen kaikkialla länsimaisessa yhteiskunnassa (OECD, 2017).

Liikalihavuus lisää riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen (T2D), obstruktiiviseen uniapneaan (OSA), alkoholittomaan rasvamaksatautiin (NAFLD), verenpaineeseen, nivelrikkoon, munasarjojen monirakkulatautiin ja useisiin muihin sairauksiin (George et al., 2018; Luque -Ramirez et ai., 2014; Mainous, Tanner, Jo ja Anton, 2016). Kuolleisuus lisääntyy merkittävästi, ja luokan III liikalihavuuden (BMI > 40 kg/m2) ennustetaan elävän kymmenen vuotta lyhyemmin kuin samanikäisen normaalipainoisen (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire ja Hoerger, 2010). Lihavilla ihmisillä on enemmän sairauspoissaolopäiviä, he kokevat sosiaalisia haittoja (Hernaes, Andersen, Norheim ja Vage, 2015) ja raportoivat yleisesti huonommasta terveyteen liittyvästä elämänlaadusta verrattuna ei-lihaviin (Kolotkin & Andersen, 2017).

Liikalihavuus ja mielisairaudet:

Mielenterveysongelmiin liittyy lisääntynyt liikalihavuuden riski. Liikalihavuus on noin kaksi ja kolme kertaa yleisempää ihmisillä, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja skitsofreniaspektrihäiriö verrattuna ihmisiin, joilla ei ole mielenterveysongelmia (Annamalai, Kosir ja Tek, 2017; Chao, Wadden ja Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat ja Blanca, 2008). Monet yleisesti käytetyt psykoosilääkkeet aiheuttavat painonnousua, jonka voimakkuus vaihtelee neutraalista joidenkin lääkkeiden osalta +5,3 kg olantsapiiniin (Vancamfort et al., 2015). Psykoosilääkkeiden aiheuttamat painonmuutokset riippuvat taustalla olevasta sairaudesta (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle ja Stip, 2012). Monet mielenterveyden sairaudet liittyvät korkeampaan kalorien saantiin, huonompaan ruoan laatuun (Manu et al., 2015) ja alhaisempaan fyysiseen aktiivisuuteen (Schuch ym., 2017; Vancampfort ym., 2017).

Liikalihavuus, mielisairaudet ja vuorokausivaihtelut:

Ihmiskeho mukauttaa solujen, fysiologiset ja käyttäytymisrytmit 24 tunnin valosykliin. Normaalin vuorokausirytmin häiriintymisellä on dramaattisia seurauksia moniin terveysongelmiin aina sydän- ja verisuonisairauksista syöpään (Morris, Purvis, Hu ja Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley ja Motta, 2014). Päivärytmin mukainen unirytmi on elintärkeää normaalin painon ylläpitämiseksi. Epäjohdonmukainen nukkuminen vuorokausimääriteltyjen unituntien kanssa liittyy siten itsenäisesti ylipainoon ja lihavuuteen, mikä lisää suhteellista riskiä 31 % ja 96 % (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth ja Swerdlow, 2014). Skitsofreniaa ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla ihmisillä lähes kaikki unen laadun ja fysiologisen unen mittasuhteet ovat häiriintyneet, vaikka heidän sairautensa katsottaisiin hyvin hoidetuksi (Meyer et al., 2020).

Ihmissoluissa vuorokausikellot koostuvat joukosta proteiineja, jotka synnyttävät itsestään jatkuvaa vuorokausivärähtelyä positiivisten ja negatiivisten transkription/translationaalisten takaisinkytkentäsilmukoiden kautta. Ihmisen vuorokausikello sisältää joukon "kellogeenejä". Esimerkiksi: 'Period'-geenit (per1 ja per2) ovat molemmat osia vuorokaudesta takaisinkytkentäsilmukkaa. Hiirimalleilta, jotka tyrmättiin 1/2:lla, puuttuu täysin vuorokausirytmi ja ne lihovat enemmän rasvaisen ruokavalion jälkeen (Dallmann & Weaver, 2010). Per1-, per2- ja muiden kellogeenien säätelyhäiriöt on yhdistetty psykiatrisiin häiriöihin, mukaan lukien masennus, skitsofrenia ja kaksisuuntaiset mielialahäiriöt (Charrier, Olliac, Roubertoux ja Tordjman, 2017).

Kaiken kaikkiaan kellogeenin ja hormonaalisen rytmin häiriöt voivat olla tärkeä yhteys mielenterveyssairauksien, unihäiriöiden ja liikalihavuuden välillä. Unihäiriöt ovat mahdollisesti hoidettavissa. Näin ollen unirytmien palauttaminen voi olla mahdollinen tavoite painonnousun ja liikalihavuuden estämiseksi tässä potilasryhmässä.

Opintojen tavoite:

Arvioida häiriintyneen vuorokausirytmin biologisia merkkiaineita ihmisillä, joilla on liikalihavuus ja skitsofrenia tai kaksisuuntainen mielialahäiriö.

Kokonaishypoteesit:

Liikalihavuudesta ja skitsofreniasta tai kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivillä ihmisillä on häiriintynyt vuorokausirytmi verrattuna verrokkeihin, joilla ei ole mielisairautta.

menetelmät

Opintojen suunnittelu:

Tämä on yhden keskuksen tapauskontrollitutkimus, jossa on toistuvia toimenpiteitä.

Tutkimusväestö:

Tutkimuspopulaatio koostuu neljästä ryhmästä:

1. Ihmiset, joiden BMI > 30 kg/m2 ja skitsofreniaspektrihäiriö (N=20)
2. Ihmiset, joiden BMI > 30 kg/m2 ja kaksisuuntainen mielialahäiriö (N=20)
3. Ihmiset, joiden BMI > 30 kg/m2 ilman psykiatrista sairautta tai unihäiriöitä (N=20)
4. Ihmiset, joiden BMI on 18,5-25 kg/m2 ja joilla ei ole psykiatrista sairautta tai unihäiriöitä (N=20)

Poissulkemiskriteeri:

• Osallistujat, jotka käyttävät suun kautta annettavia melatoniinilisäravinteita, suljetaan pois, jos tauon pitäminen katsotaan sopimattomaksi.

Tutkimusmenettely:

Osallistujat vierailevat klinikalla kaksi kertaa. Vierailujen välillä osallistujat keräävät biologisia näytteitä ja tietoja, jotka ovat tärkeitä vuorokausirytmien ymmärtämisen kannalta 2 päivän aikana. Lisäksi osallistujat käyttävät kiihtyvyysmittareita ja jatkuvatoimisia glukoosimittareita (CGM) yhteensä 8 päivän ajan.

Kliininen käynti 1:

Ensimmäisen kliinisen käynnin aikana annetaan lyhyt (<10 min) testiakku. Tämä sisältää kävelytoiminnan, kädensijan vahvuuden ja tasapainon testit. Lisäksi mitataan paino, pituus, vyötärön ja lantion ympärysmitta sekä kehon koostumus (bioimpedanssilla). Testien jälkeen lähetetään lyhyt kyselylomake.

Lopuksi asennetaan vartaloon käytettävät anturit (kiihtyvyysmittarit ja CGM:t), ja osallistujalle annetaan perusteelliset ohjeet ravinnonsaannin kirjaamiseen ja biologisten näytteenottojen suorittamiseen (hius- ja sylkinäytteet). Nämä kaksi näytteenottopäivää sijoitetaan mahdollisuuksien mukaan välittömästi kliinisen käynnin 1 jälkeen ja vähintään 5 päivän kuluessa.

Kotitestaus:

Testipäivien 1 ja 2 aikana osallistujat keräävät sylkinäytteitä ~6 kertaa (riippuen nukkumisajasta) päivässä ja hiusnäytteitä 4 kertaa päivässä ja kirjaavat ruumiinlämpönsä ja ravinnonsaantinsa (katso "tiedonkeruu" alla). Osallistujat saavat joka päivä kotikäyntejä projektipäälliköltä. Vierailut ajoitetaan mahdollisuuksien mukaan puolen päivän tienoilla osallistujien auttamiseksi näytteenotossa keskellä päivää. Vierailut kestävät alle 20 minuuttia. Vierailujen aikana projektipäällikkö vastaa lyhyen kyselyn medialaitteiden käytöstä ja uniympäristön valoaltistumisesta.

Kliininen käynti 2:

Kahden näytteenottopäivän jälkeen osallistujat tapaavat jälleen klinikalla. Vierailun aikana luovutetaan jäljellä olevat testilaitteet ja näytteet. Tämän jälkeen potilas täyttää Morningness-Eveningness Questionnairen (MEQ). Lisäksi testin johtaja suorittaa lyhyen haastattelun (n. 10 min), jossa osallistujia pyydetään arvioimaan kokemuksiaan. Jos osallistuja ei ole käynyt uniapnea-seulontaa äskettäin (alle 6 kuukautta), varataan aika hengityksen unen seurantaan.

Tietojen käsittely ja analyysit:

Tietoja säilytetään ja käsitellään Tanskan lain ja määräysten mukaisesti. Kaikki tiedostot säilytetään 5 vuotta tutkimuksen päättämisen jälkeen ja sen jälkeen anonymisoidaan tai poistetaan.

Tilastot:

Vuorokausirytmin häiriöitä analysoidaan monitasoisilla pitkittäisanalyyseillä vertaamalla löydöksiä tutkimusryhmien välillä (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, mielisairaus ja ilman) sukupuolen ja iän mukaan oikaistuna. Vuorokausisäädeltyjen muuttujien (hormonit, lämpötila, glukoositasot ja geeniekspressio) välisiä assosiaatioita tutkitaan korrelaatioanalyysillä.

Teholaskenta:

Koska se on luonteeltaan tutkivaa, tietoa ei ole riittävästi suorien teholaskennan suorittamiseen. Viimeaikaiset tutkimukset havaitsivat kuitenkin merkittäviä eroja kellogeenin ilmentymisessä unihäiriöistä kärsivien ja ilman unihäiriöistä kärsivien ihmisten välillä 14–20 ihmisen kanssa kussakin tutkimusryhmässä (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu ja Zhou, 2019).

Tiedot potilasrekistereistä:

Kun suostumus on allekirjoitettu, potilaspäiväkirjoista tarkastellaan tietoja iästä, sukupuolesta, sosioekonomisesta tilasta, lääkitystilanteesta ja psykiatrisista diagnoosista (kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia ja masennus), lääkityshistoria ja liikalihavuuteen liittyvien sairauksien esiintyvyys.

Rahoitus ja vakuutukset:

Tämä on tutkijan käynnistämä tutkimusprojekti. Projekti sai 913.000 kr.- Region Syddanmarks puljelta Fri og Strategisk Forskning 2021 -ohjelmaan juoksevien kulujen kattamiseksi. Opintovarat on sijoitettu erilliselle tilille, ja tilinumero on jaettu Etelä-Tanskan alueelliselle terveystutkimuksen etiikan komitealle. Tutkijoilla tai Lounais-Jyllannin yliopistollisen sairaalan lääketieteen laitoksella ei ole taloudellista hyötyä tutkimuksesta, eikä heillä ole eturistiriitaa, jonka voitaisiin katsoa heikentävän tämän tutkimuksen puolueettomuutta. Potilaat eivät saa maksua, mutta matkakulut voidaan korvata.

Sivuvaikutukset, riskit ja komplikaatiot:

Tutkimus on suunniteltu minimoimaan haitat käyttämällä suhteellisen lyhyttä listaa tuloksista, jotka edellyttävät aktiivista osallistumista. Lisäksi osallistujien työtaakkaa minimoidaan käyttämällä digitaalisia ratkaisuja. Osallistujien ei tarvitse tallentaa uni- tai ruokapäiväkirjoja, eikä heidän tarvitse punnita ruokia, koska ne tallennetaan digitaalikameralla.

Nykyiseen tutkimusmenettelyyn ei liity tunnettuja riskejä. Osallistujille kerrotaan mahdollisista epämukavuudesta karvoja nyppiessään tai CGM:ää asennettaessa ja että jotkut voivat kokea huonompaa unen laatua nukkuessaan CRM-instrumentin kanssa. Osallistujia rohkaistaan ​​ilmoittamaan kaikista tutkimusmenettelyn aikana tai sen jälkeen kokemistaan ​​haittatapahtumista. Tapaturman sattuessa osallistujaa kehotetaan ilmoittamaan tapauksestaan ​​Tanskan kansalliseen potilaskorvausjärjestelmään (http://www.patientforsikringen.dk), joka on myös linkki osallistujatietoihin.

Näkökulmat

Vertailevat tiedot potilasryhmistä, joilla on mielisairaus, liikalihavuus ja vuorokausihäiriöitä, voivat auttaa selvittämään näiden sairauksien välistä yhteyttä. Jos vuorokausihäiriöt ovat selvempiä ihmisillä, joilla on liikalihavuus, skitsofrenia tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, verrattuna ihmisiin, joilla on lihavia ja joilla ei ole mielenterveysongelmia, tämä korostaa tarvetta hoitaa tehokasta unihäiriöiden normalisointia näissä potilasryhmissä.