Сон, ожирение и психические заболевания — биологические маркеры для оценки циркадных ритмов (SOMBER)

Фон

Ожирение (30 ≥ кг/м2) является серьезной глобальной проблемой здравоохранения. С 1975 г. число случаев ожирения во всем мире увеличилось почти втрое (ВОЗ, 2021 г.) и, по прогнозам, будет продолжать расти во всем западном обществе (ОЭСР, 2017 г.).

Ожирение увеличивает риск развития диабета 2 типа (СД2), синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), гипертонии, остеоартрита, синдрома поликистозных яичников и ряда других состояний (George et al., 2018; Luque -Рамирес и др., 2014; Майноус, Таннер, Джо и Антон, 2016). Смертность значительно увеличивается, и прогнозируется, что человек с ожирением III степени (ИМТ > 40 кг/м2) проживет на десять лет меньше, чем человек с нормальным весом того же возраста (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Люди с ожирением имеют больше дней отпуска по болезни, находятся в неблагоприятном социальном положении (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) и сообщают о более низком качестве жизни, связанном со здоровьем, по сравнению с людьми, не страдающими ожирением (Kolotkin & Andersen, 2017).

Ожирение и психические заболевания:

Психические заболевания связаны с повышенным риском ожирения. Ожирение примерно в два и три раза чаще встречается у людей с биполярными расстройствами и расстройствами шизофренического спектра по сравнению с людьми без психических заболеваний соответственно (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro). , Серрат и Бланка, 2008 г.). Многие широко используемые антипсихотические препараты вызывают прибавку в весе в диапазоне от нейтрального значения для некоторых препаратов до +5,3 кг для оланзапина (Vancampfort et al., 2015). Изменения веса, вызванные антипсихотиками, зависят от основного заболевания (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Многие психические заболевания связаны с более высоким потреблением калорий, более низким качеством пищи (Manu et al., 2015) и более низким уровнем физической активности (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Ожирение, психические заболевания и циркадные нарушения:

Человеческое тело адаптирует клеточные, физиологические и поведенческие ритмы к 24-часовому световому циклу. Нарушение нормальных циркадных ритмов имеет серьезные последствия для многих проблем со здоровьем, от сердечно-сосудистых заболеваний до рака (Morris, Purvis, Hu, & Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley, & Motta, 2014). Характер сна, соответствующий суточному ритму, имеет решающее значение для поддержания нормальной массы тела. Таким образом, беспорядочный сон в соответствии с циркадными часами сна независимо связан с избыточным весом и ожирением, увеличивая относительный риск на 31% и 96% соответственно (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth, & Swerdlow, 2014). У людей с шизофренией и биполярными расстройствами нарушаются почти все показатели качества сна и физиологические режимы сна, даже если их болезнь считается хорошо вылеченной (Meyer et al., 2020).

В клетках человека циркадные часы состоят из набора белков, которые генерируют самоподдерживающиеся циркадные колебания посредством положительных и отрицательных петель транскрипционной/трансляционной обратной связи. Человеческие циркадные часы влекут за собой ряд «часовых генов». Например: гены «Периода» (per1 и per2) являются частями циркадной петли обратной связи. Модели мышей, нокаутированные на 1/2, полностью лишены суточного ритма и набирают больше веса после диеты с высоким содержанием жиров (Dallmann & Weaver, 2010). Дисрегуляция per1, per2 и других часовых генов была связана с психическими расстройствами, включая депрессию, шизофрению и биполярные расстройства (Charrier, Olliac, Roubertoux, & Tordjman, 2017).

В целом нарушение часового гена и гормональной ритмичности может быть важным связующим звеном между психическими заболеваниями, нарушениями сна и ожирением. Нарушения сна потенциально излечимы. Соответственно, восстановление режима сна может быть возможной целью предотвращения увеличения веса и ожирения у этой группы пациентов.

Цель исследования:

Оценить биологические маркеры нарушения циркадного ритма у людей с ожирением и шизофренией или биполярным расстройством.

Общие гипотезы:

У людей с ожирением и шизофренией или биполярным расстройством циркадные ритмы нарушены по сравнению с контрольной группой без психических заболеваний.

Методы

Дизайн исследования:

Это будет одноцентровое исследование случай-контроль с повторными измерениями.

Исследуемая популяция:

Исследуемая популяция будет состоять из четырех групп:

1. Люди с ИМТ > 30 кг/м2 и расстройством шизофренического спектра (N=20)
2. Люди с ИМТ > 30 кг/м2 и расстройством биполярного спектра (N=20)
3. Люди с ИМТ > 30 кг/м2 без психических заболеваний и нарушений сна (N=20)
4. Люди с ИМТ 18,5–25 кг/м2, без психических заболеваний и нарушений сна (N=20)

Критерий исключения:

• Участники, принимающие пероральные добавки мелатонина, исключаются, если пауза считается неуместной.

Процедура исследования:

Участники посетят клинику дважды. Между посещениями участники будут собирать биологические образцы и данные, необходимые для понимания циркадных ритмов в течение двухдневного периода. Кроме того, участники будут носить акселерометры и непрерывные мониторы глюкозы (CGM) в течение 8 дней.

Клинический визит 1:

Во время первого клинического визита будет проведена короткая (<10 минут) серия тестов. Это включает в себя тесты функции походки, силы хвата и равновесия. Кроме того, измеряются вес, рост, окружность талии и бедер и состав тела (путем биоимпеданса). После тестов проводится короткая анкета.

Наконец, монтируются нательные датчики (акселерометры и CGM), и участнику даются подробные инструкции о том, как записывать потребление пищи и выполнять биологический отбор проб (образцы волос и слюны). Два дня отбора проб будут, по возможности, проводиться сразу после клинического визита 1 и, по крайней мере, в течение 5 дней.

Домашнее тестирование:

В течение 1 и 2 дней тестирования участники будут собирать образцы слюны примерно 6 раз (в зависимости от времени сна) в день и образцы волос 4 раза в день, а также записывать температуру своего тела и потребление пищи (см. «Сбор данных» ниже). Каждый день участники будут получать визиты на дом от менеджера проекта. Если возможно, посещения будут запланированы примерно в полдень, чтобы помочь участникам с отбором проб в середине дня. Планируется, что визиты займут <20 минут. Во время посещений руководитель проекта будет задавать краткий вопросник об использовании мультимедийных устройств и освещенности во время сна.

Клинический визит 2:

После двух дней отбора проб участники снова встретятся в клинике. Во время этого визита передается оставшееся испытательное оборудование и образцы. После этого пациент заполняет опросник «Утреннее-вечернее настроение» (MEQ). Кроме того, руководитель теста проведет короткое интервью (~ 10 минут), в котором участников просят оценить свой опыт. Если участник недавно не проходил скрининг на апноэ во сне (<6 месяцев), будет назначено время для мониторинга респираторного сна.

Обработка и анализ данных:

Данные будут размещаться и обрабатываться в соответствии с законодательством и нормами Дании. Все файлы данных будут храниться в течение 5 лет после завершения исследования, а затем будут анонимизированы или удалены.

Статистика:

Нарушения циркадного ритма будут анализироваться с помощью многоуровневого лонгитудинального анализа, сравнивающего результаты между группами исследования (ИМТ >30 кг/м2, ≤25 кг/м2, с психическими заболеваниями и без них) с поправкой на пол и возраст. Связи между циркадными регулируемыми переменными (гормонами, температурой, уровнем глюкозы и экспрессией генов) будут исследованы с помощью корреляционного анализа.

Расчет мощности:

Поскольку он носит исследовательский характер, данных для откровенного расчета мощности недостаточно. Однако недавние исследования выявили значительные различия в экспрессии часовых генов между людьми с нарушениями сна и без них, по 14–20 человек в каждой исследовательской группе (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu, & Zhou, 2019).

Информация из регистров пациентов:

После подписания согласия журналы пациентов будут проверены на наличие информации о возрасте, поле, социально-экономическом статусе, статусе лекарств и наличии психиатрических диагнозов (биполярное расстройство, шизофрения и депрессия), истории приема лекарств и распространенности заболеваний, связанных с ожирением.

Финансирование и страхование:

Это исследовательский проект, инициированный следователем. Проект получил 913 000 крон от Region Syddanmarks pulje на Fri og Strategisk Forskning 2021 для покрытия текущих расходов. Средства на исследования размещаются на специальном счете, и номер счета был передан Региональному комитету по этике исследований в области здравоохранения для Южной Дании. Исследователи или Медицинский факультет Университетской больницы Юго-Западной Ютландии не имеют финансовой выгоды в отношении исследования и не имеют конфликта интересов, который мог бы быть воспринят как наносящий ущерб беспристрастности этого исследования. Пациенты не получат оплату, но могут быть возмещены дорожные расходы.

Побочные эффекты, риски и осложнения:

Исследование предназначено для сведения к минимуму неудобств за счет использования относительно короткого списка исходов, требующих активного участия участников. Кроме того, рабочие нагрузки участников минимизируются за счет использования цифровых решений. От участников не требуется вести дневники сна или питания, а также взвешивать продукты питания, так как они записываются цифровой камерой.

Нет никаких известных рисков, связанных с настоящей процедурой исследования. Участников информируют о потенциальном дискомфорте при выщипывании волос или установке CGM, а также о том, что некоторые из них могут испытывать ухудшение качества сна при использовании прибора CRM. Участникам рекомендуется сообщать о любых нежелательных явлениях, возникших во время или после процедуры исследования. В случае травмы участникам предлагается сообщить о своем случае в датскую национальную схему компенсации пациентов (http://www.patientforsikringen.dk), ссылка на которую также указана в информации об участнике.

Перспективы

Сравнительные данные о группах пациентов с психическими заболеваниями, ожирением и циркадными нарушениями могут помочь выяснить связь между этими заболеваниями. Если циркадные нарушения более выражены у людей с ожирением и шизофренией или биполярным расстройством по сравнению с людьми с ожирением и без психических заболеваний, это подчеркивает необходимость лечения, эффективного для нормализации режима сна в этих группах пациентов.