Sen, otyłość i choroby psychiczne — markery biologiczne do oceny rytmu okołodobowego (SOMBER)

Tło

Otyłość (30 ≥ kg/m2) jest głównym światowym wyzwaniem zdrowotnym. Otyłość na całym świecie prawie się potroiła od 1975 r. (WHO, 2021) i przewiduje się, że będzie nadal rosnąć w społeczeństwach zachodnich (OECD, 2017).

Otyłość zwiększa ryzyko cukrzycy typu 2 (T2D), obturacyjnego bezdechu sennego (OSA), niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), nadciśnienia tętniczego, choroby zwyrodnieniowej stawów, zespołu policystycznych jajników i kilku innych schorzeń (George i in., 2018; Luque -Ramirez i in., 2014; Mainous, Tanner, Jo i Anton, 2016). Śmiertelność znacznie wzrasta, a przewiduje się, że osoba z otyłością III stopnia (BMI > 40 kg/m2) będzie żyła o dziesięć lat krócej niż osoba o prawidłowej masie ciała w tym samym wieku (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire i Hoerger, 2010). Osoby z otyłością mają więcej dni zwolnień lekarskich, doświadczają niekorzystnej sytuacji społecznej (Hernaes, Andersen, Norheim i Vage, 2015) i zgłaszają ogólnie gorszą jakość życia związaną ze zdrowiem w porównaniu z osobami nieotyłymi (Kolotkin i Andersen, 2017).

Otyłość i choroby psychiczne:

Choroby psychiczne są związane ze zwiększonym ryzykiem otyłości. Otyłość występuje odpowiednio dwa i trzy razy częściej u osób z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i zaburzeniami ze spektrum schizofrenii w porównaniu z osobami bez chorób psychicznych (Annamalai, Kosir i Tek, 2017; Chao, Wadden i Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat i Blanca, 2008). Wiele powszechnie stosowanych leków przeciwpsychotycznych powoduje przyrost masy ciała w skali od neutralnej w przypadku niektórych leków do +5,3 kg w przypadku olanzapiny (Vancampfort i in., 2015). Zmiany masy ciała wywołane lekami przeciwpsychotycznymi zależą od choroby podstawowej (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle i Stip, 2012). Wiele chorób psychicznych wiąże się z wyższym spożyciem kalorii, gorszą jakością żywności (Manu i in., 2015) oraz niższym poziomem aktywności fizycznej (Schuch i in., 2017; Vancampfort i in., 2017).

Otyłość, choroby psychiczne i zaburzenia okołodobowe:

Ludzkie ciało dostosowuje rytmy komórkowe, fizjologiczne i behawioralne do 24-godzinnego cyklu światła. Zakłócenie normalnego rytmu okołodobowego ma dramatyczne konsekwencje dla wielu problemów zdrowotnych, od chorób układu krążenia po raka (Morris, Purvis, Hu i Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley i Motta, 2014). Sen zgodny z rytmem dobowym ma kluczowe znaczenie dla utrzymania prawidłowej masy ciała. Spanie niespójne z godzinami snu zdefiniowanymi przez rytm dobowy niezależnie wiąże się zatem z nadwagą i otyłością, zwiększając względne ryzyko odpowiednio o 31% i 96% (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth i Swerdlow, 2014). U osób ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową prawie wszystkie miary jakości snu i fizjologiczne wzorce snu są zaburzone, nawet jeśli ich choroba jest uważana za dobrze leczoną (Meyer i in., 2020).

W ludzkich komórkach zegary dobowe składają się z zestawu białek, które generują samopodtrzymujące się oscylacje dobowe poprzez dodatnie i ujemne transkrypcyjne/translacyjne pętle sprzężenia zwrotnego. Ludzki zegar dobowy obejmuje szereg „genów zegarowych”. Na przykład: Geny „Okresu” (per1 i per2) są częściami okołodobowej pętli sprzężenia zwrotnego. Modele myszy znokautowanych na per1/2 zupełnie nie mają rytmu dobowego i przybierają na wadze po diecie wysokotłuszczowej (Dallmann & Weaver, 2010). Rozregulowanie per1, per2 i innych genów zegara zostało powiązane z zaburzeniami psychicznymi, w tym depresją, schizofrenią i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (Charrier, Olliac, Roubertoux i Tordjman, 2017).

W sumie zaburzenie rytmu zegarowego i hormonalnego może być ważnym łącznikiem między chorobami psychicznymi, zaburzeniami snu i otyłością. Zaburzenia snu są potencjalnie uleczalne. W związku z tym przywrócenie wzorców snu może być możliwym celem zapobiegania przyrostowi masy ciała i otyłości w tej grupie pacjentów.

Cel badania:

Ocena biologicznych markerów zaburzonego rytmu okołodobowego u osób z otyłością i schizofrenią lub chorobą afektywną dwubiegunową.

Ogólne hipotezy:

Osoby z otyłością i schizofrenią lub chorobą afektywną dwubiegunową mają zaburzone rytmy okołodobowe w porównaniu z grupą kontrolną bez chorób psychicznych.

Metody

Projekt badania:

Będzie to jednoośrodkowe badanie kliniczno-kontrolne z powtarzanymi pomiarami.

Badana populacja:

Badana populacja składać się będzie z czterech grup:

1. Osoby z BMI > 30 kg/m2 i zaburzeniami ze spektrum schizofrenii (N=20)
2. Osoby z BMI > 30 kg/m2 i zaburzeniem ze spektrum choroby afektywnej dwubiegunowej (N=20)
3. Osoby z BMI > 30 kg/m2 bez chorób psychicznych i zaburzeń snu (N=20)
4. Osoby z BMI 18,5 - 25kg/m2 bez chorób psychicznych i zaburzeń snu (N=20)

Kryterium wykluczenia:

• Uczestnicy przyjmujący doustne suplementy melatoniny są wykluczeni, jeśli przerwa zostanie uznana za niewłaściwą.

Procedura badania:

Uczestnicy odwiedzą klinikę dwukrotnie. Pomiędzy wizytami uczestnicy będą zbierać próbki biologiczne i dane istotne dla zrozumienia rytmów okołodobowych przez okres 2 dni. Ponadto uczestnicy będą nosić akcelerometry i monitory ciągłego glikemii (CGM) przez łącznie 8 dni.

Wizyta kliniczna 1:

Podczas pierwszej wizyty klinicznej zostanie podany krótki (<10 min) akumulator testowy. Obejmuje to testy funkcji chodu, siły uchwytu i równowagi. Dodatkowo mierzona jest waga, wzrost, obwód talii i bioder oraz skład ciała (metodą bioimpedancji). Po badaniach przeprowadzana jest krótka ankieta.

Na koniec montuje się czujniki noszone na ciele (przyspieszeniomierze i CGM), a uczestnik otrzymuje dokładne instrukcje, jak rejestrować spożycie pokarmu i pobierać próbki biologiczne (próbki włosów i śliny). W miarę możliwości dwa dni pobierania próbek zostaną ustalone bezpośrednio po pierwszej wizycie klinicznej i co najmniej w ciągu 5 dni.

Testy w domu:

Podczas pierwszego i drugiego dnia testu uczestnicy będą pobierać próbki śliny ~6 razy (w zależności od pory snu) dziennie i próbki włosów 4 razy dziennie oraz rejestrować temperaturę ciała i spożycie pokarmu (patrz „zbieranie danych” poniżej). Uczestnicy będą codziennie odwiedzani przez kierownika projektu w domu. Jeśli to możliwe, wizyty będą planowane około południa, aby pomóc uczestnikom w pobieraniu próbek w ciągu dnia. Wizyty mają trwać <20 minut. Podczas wizyt kierownik projektu przeprowadzi krótką ankietę na temat korzystania z urządzeń multimedialnych i ekspozycji na światło w środowisku snu.

Wizyta kliniczna 2:

Po dwóch dniach pobierania próbek uczestnicy ponownie spotkają się w klinice. Podczas tej wizyty przekazuje się pozostały sprzęt do badań i próbki. Następnie pacjent wypełnia Kwestionariusz Poranna-Wieczorna (MEQ). Ponadto prowadzący test przeprowadzi krótki wywiad (~10 min), w którym uczestnicy proszeni są o ocenę swoich doświadczeń. Jeśli uczestnik nie był ostatnio badany pod kątem bezdechu sennego (<6 miesięcy), zostanie wyznaczony czas na monitorowanie snu oddechowego.

Obsługa danych i analizy:

Dane będą przechowywane i przetwarzane zgodnie z duńskim prawem i regulacjami. Wszystkie pliki danych będą przechowywane przez 5 lat od zakończenia badania, a następnie zanonimizowane lub usunięte.

Statystyka:

Zaburzenia rytmu okołodobowego będą analizowane za pomocą wielopoziomowych analiz podłużnych porównujących wyniki pomiędzy badanymi grupami (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, z chorobą psychiczną i bez) z uwzględnieniem płci i wieku. Powiązania między zmiennymi regulowanymi rytmem dobowym (hormonami, temperaturą, poziomami glukozy i ekspresją genów) zostaną zbadane za pomocą analizy korelacji.

Obliczenie mocy:

Mając charakter eksploracyjny, nie ma wystarczających danych do przeprowadzenia szczerego obliczenia mocy. Jednak ostatnie badania wykryły znaczące różnice w ekspresji genu zegarowego między osobami z zaburzeniami snu i bez, z 14 do 20 osobami w każdej badanej grupie (Canales i in., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu i Zhou, 2019).

Informacje z rejestrów pacjentów:

Po podpisaniu zgody dzienniki pacjentów zostaną poddane przeglądowi pod kątem informacji na temat wieku, płci, statusu społeczno-ekonomicznego, stanu przyjmowanych leków oraz obecności diagnoz psychiatrycznych (choroba afektywna dwubiegunowa, schizofrenia i depresja), historii leczenia i rozpowszechnienia chorób związanych z otyłością.

Finansowanie i ubezpieczenie:

Jest to projekt badawczy zainicjowany przez badacza. Projekt otrzymał 913.000 kr.- z regionu Syddanmarks pulje na Fri og Strategisk Forskning 2021 na pokrycie wydatków bieżących. Fundusze na studia są umieszczane na dedykowanym koncie, a numer konta został przekazany Regionalnej Komisji ds. Etyki Badań nad Zdrowiem w południowej Danii. Badacze lub Departament Medycyny Szpitala Uniwersyteckiego South West Jutland nie czerpią korzyści finansowych z badania i nie mają konfliktu interesów, który mógłby być postrzegany jako naruszający bezstronność tego badania. Pacjenci nie otrzymają zapłaty, ale mogą otrzymać zwrot kosztów podróży.

Skutki uboczne, ryzyko i powikłania:

Badanie ma na celu zminimalizowanie niedogodności poprzez zastosowanie stosunkowo krótkiej listy wyników wymagających aktywnego zaangażowania uczestników. Ponadto obciążenie pracą uczestników jest minimalizowane dzięki wykorzystaniu rozwiązań cyfrowych. Uczestnicy nie są zobowiązani do zapisywania dzienniczka snu lub jedzenia, ani ważenia artykułów spożywczych, ponieważ są one rejestrowane aparatem cyfrowym.

Nie są znane żadne zagrożenia związane z niniejszą procedurą badania. Uczestnicy są informowani o potencjalnym dyskomforcie podczas wyrywania włosów lub montażu CGM oraz o tym, że niektórzy mogą odczuwać gorszą jakość snu podczas snu z urządzeniem CRM. Uczestników zachęca się do zgłaszania wszelkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas lub po procedurze badawczej. W przypadku urazu uczestnik jest poinstruowany, aby zgłosić swój przypadek do duńskiego krajowego systemu odszkodowań dla pacjentów (http://www.patientforsikringen.dk), do którego link znajduje się również w informacjach dla uczestników.

Perspektywy

Dane porównawcze dotyczące grup pacjentów z chorobami psychicznymi, otyłością i zaburzeniami okołodobowymi mogą pomóc w wyjaśnieniu związku między tymi chorobami. Jeśli zaburzenia okołodobowe są bardziej nasilone u osób z otyłością i schizofrenią lub chorobą afektywną dwubiegunową w porównaniu z osobami otyłymi i bez chorób psychicznych, wskazuje to na potrzebę skutecznego leczenia normalizującego wzorce snu w tych grupach pacjentów.