Sonno, obesità e malattie mentali - Marcatori biologici per la valutazione del ritmo circadiano (SOMBER)

Sfondo

L'obesità (30 ≥ kg/m2) è una delle principali sfide per la salute globale. L'obesità mondiale è quasi triplicata dal 1975 (WHO, 2021) e si prevede che continuerà ad aumentare in tutta la società occidentale (OECD, 2017).

L'obesità aumenta il rischio di diabete di tipo 2 (T2D), apnea ostruttiva del sonno (OSA), steatosi epatica non alcolica (NAFLD), ipertensione, artrosi, sindrome dell'ovaio policistico e molte altre condizioni (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo e Anton, 2016). La mortalità è significativamente aumentata e si prevede che una persona con obesità di classe III (BMI > 40 kg/m2) vivrà dieci anni in meno rispetto a una persona di peso normale della stessa età (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire e Hoerger, 2010). Le persone con obesità hanno più giorni di congedo per malattia, sperimentano svantaggi sociali (Hernaes, Andersen, Norheim e Vage, 2015) e riferiscono una qualità della vita correlata alla salute complessivamente peggiore rispetto alle persone non obese (Kolotkin e Andersen, 2017).

Obesità e malattie mentali:

La malattia mentale è associata ad un aumentato rischio di obesità. L'obesità è circa due e tre volte più diffusa nelle persone con disturbo bipolare e disturbo dello spettro schizofrenico rispetto alle persone senza malattie mentali, rispettivamente (Annamalai, Kosir e Tek, 2017; Chao, Wadden e Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat, & Blanca, 2008). Molti farmaci antipsicotici di uso comune inducono un aumento di peso di entità variabile da neutro in alcuni farmaci a +5,3 kg in olanzapina (Vancampfort et al., 2015). Le variazioni di peso indotte dagli antipsicotici dipendono dalla malattia di base (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle e Stip, 2012). Molte malattie mentali sono associate a un apporto calorico più elevato, una qualità alimentare inferiore (Manu et al., 2015) e livelli inferiori di attività fisica (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Obesità, malattie mentali e disturbi circadiani:

Il corpo umano adatta i ritmi cellulari, fisiologici e comportamentali al ciclo della luce di 24 ore. Disturbare i normali ritmi circadiani ha conseguenze drammatiche su molti problemi di salute che vanno dalle malattie cardiovascolari al cancro (Morris, Purvis, Hu e Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley e Motta, 2014). Un modello di sonno concordante con il ritmo diurno è fondamentale per mantenere un peso corporeo normale. Dormire in modo incoerente con le ore di sonno circadiane definite si associa quindi in modo indipendente a sovrappeso e obesità, aumentando il rischio relativo rispettivamente del 31% e del 96% (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth e Swerdlow, 2014). Nelle persone con schizofrenia e disturbo bipolare quasi tutte le misure della qualità del sonno e dei modelli fisiologici del sonno sono disturbate, anche quando la loro malattia è considerata ben trattata (Meyer et al., 2020).

Nelle cellule umane, gli orologi circadiani sono composti da un insieme di proteine ​​che generano oscillazioni circadiane autosufficienti attraverso circuiti di feedback trascrizionali/traduzionali positivi e negativi. L'orologio circadiano umano comporta una serie di "geni dell'orologio". Ad esempio: i geni "Period" (per1 e per2) fanno entrambi parte del ciclo di feedback circadiano. I modelli di topi eliminati per 1/2 mancano completamente di un ritmo diurno e aumentano di peso seguendo una dieta ricca di grassi (Dallmann & Weaver, 2010). La disregolazione di per1, per2 e altri geni dell'orologio è stata collegata a disturbi psichiatrici, tra cui depressione, schizofrenia e disturbi bipolari (Charrier, Olliac, Roubertoux e Tordjman, 2017).

Complessivamente il disturbo del gene dell'orologio e della ritmicità ormonale potrebbe essere un collegamento importante tra malattie mentali, disturbi del sonno e obesità. I disturbi del sonno sono potenzialmente curabili. Di conseguenza, il ripristino dei modelli di sonno potrebbe essere un possibile obiettivo per prevenire l'aumento di peso e l'obesità in questo gruppo di pazienti.

Scopo dello studio:

Per valutare i marcatori biologici del ritmo circadiano disturbato nelle persone con obesità e schizofrenia o disturbo bipolare.

Ipotesi generali:

Le persone con obesità e schizofrenia o disturbo bipolare hanno ritmi circadiani disturbati rispetto ai controlli senza malattie mentali.

Metodi

Disegno dello studio:

Questo sarà uno studio caso-controllo a centro singolo con misure ripetute.

Popolazione di studio:

La popolazione in studio sarà composta da quattro gruppi:

1. Persone con BMI > 30 kg/m2 e disturbo dello spettro schizofrenico (N=20)
2. Persone con BMI > 30 kg/m2 e disturbo dello spettro bipolare (N=20)
3. Persone con BMI > 30 kg/m2 senza malattie psichiatriche o disturbi del sonno (N=20)
4. Persone con un BMI compreso tra 18,5 e 25 kg/m2 e nessuna malattia psichiatrica o disturbi del sonno (N=20)

Criterio di esclusione:

• I partecipanti che assumono integratori orali di melatonina sono esclusi se la pausa è ritenuta inappropriata.

Procedura di studio:

I partecipanti visiteranno la clinica due volte. Tra una visita e l'altra, i partecipanti raccoglieranno campioni biologici e dati rilevanti per comprendere i ritmi circadiani per un periodo di 2 giorni. Inoltre i partecipanti indosseranno accelerometri e monitor continui del glucosio (CGM) per un totale di 8 giorni.

Visita clinica 1:

Durante la prima visita clinica, verrà somministrata una breve batteria di test (<10 min). Ciò include test sulla funzione dell'andatura, sulla forza della presa delle mani e sull'equilibrio. Inoltre vengono misurati il ​​peso, l'altezza, la circonferenza della vita e dei fianchi e la composizione corporea (in base alla bioimpedenza). Dopo i test, viene somministrato un breve questionario.

Infine, vengono montati i sensori indossati dal corpo (accelerometri e CGM) e al partecipante vengono fornite istruzioni approfondite su come registrare l'assunzione dietetica ed eseguire il campionamento biologico (campioni di capelli e saliva). I due giorni di campionamento saranno, quando possibile, posti immediatamente dopo la visita clinica 1 e almeno entro 5 giorni.

Test a casa:

Durante i giorni 1 e 2 del test, i partecipanti raccoglieranno campioni di saliva ~ 6 volte (a seconda dell'ora di andare a letto) al giorno e campioni di capelli 4 volte al giorno e registreranno la loro temperatura corporea e l'assunzione di alimenti dietetici (vedere "Raccolta dati" di seguito). I partecipanti riceveranno ogni giorno visite a domicilio dal project manager. Se possibile, le visite saranno programmate intorno a mezzogiorno per aiutare i partecipanti con il campionamento di metà giornata. Le visite sono programmate per durare meno di 20 minuti. Durante le visite, il responsabile del progetto somministrerà un breve questionario sull'utilizzo dei dispositivi multimediali e sull'esposizione alla luce dell'ambiente durante il sonno.

Visita clinica 2:

Dopo i due giorni di campionamento, i partecipanti si incontreranno nuovamente presso la clinica. Durante questa visita, vengono consegnati i rimanenti strumenti di prova e campioni. Successivamente, il paziente compila il Questionario Mattina-Sera (MEQ). Inoltre, il leader del test eseguirà una breve intervista (~ 10 min) in cui ai partecipanti viene chiesto di valutare la loro esperienza. Se il partecipante non è stato recentemente sottoposto a screening per l'apnea notturna (<6 mesi), verrà programmato un tempo per il monitoraggio del sonno respiratorio.

Trattamento e analisi dei dati:

I dati saranno ospitati e gestiti in conformità con la legge e la regolamentazione danese. Tutti i file di dati saranno conservati per 5 anni dopo la conclusione dello studio e successivamente resi anonimi o cancellati.

Statistiche:

I disturbi del ritmo circadiano saranno analizzati mediante analisi longitudinali multilivello confrontando i risultati tra i gruppi di studio (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, con e senza malattia mentale) aggiustati per sesso ed età. Le associazioni tra variabili circadiane regolate (ormoni, temperatura, livelli di glucosio ed espressione genica) saranno studiate mediante analisi correlazionali.

Calcolo della potenza:

Essendo di natura esplorativa, non ci sono dati sufficienti per condurre un calcolo del potere sincero. Tuttavia studi recenti hanno rilevato differenze significative nell'espressione del gene dell'orologio tra persone con e senza disturbi del sonno con 14-20 persone in ciascun gruppo di studio (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu e Zhou, 2019).

Informazioni dai registri dei pazienti:

Dopo la firma del consenso, le riviste dei pazienti verranno riviste per informazioni su età, sesso, stato socioeconomico, stato dei farmaci e presenza di diagnosi psichiatriche (bipolare, schizofrenia e depressione), storia dei farmaci e prevalenza delle malattie correlate all'obesità.

Finanziamento e assicurazione:

Questo è un progetto di ricerca avviato da un investigatore. Il progetto ha ricevuto 913.000 kr.- dalla regione Syddanmarks pulje per Fri og Strategisk Forskning 2021 per coprire le spese correnti. I fondi per lo studio vengono depositati su un conto dedicato e il numero di conto è stato comunicato al Comitato regionale per l'etica della ricerca sanitaria per la Danimarca meridionale. I ricercatori o il Dipartimento di Medicina, University Hospital South West Jutland non hanno alcun guadagno finanziario per quanto riguarda lo studio e non hanno conflitti di interesse che potrebbero essere percepiti come pregiudizievoli per l'imparzialità di questo studio. I pazienti non riceveranno alcun compenso ma potrà essere effettuato il rimborso delle spese di viaggio.

Effetti collaterali, rischi e complicanze:

Lo studio è progettato per ridurre al minimo i disagi impiegando un breve elenco relativo di risultati che richiedono il coinvolgimento attivo dei partecipanti. Inoltre, i carichi di lavoro dei partecipanti sono ridotti al minimo attraverso l'uso di soluzioni digitali. I partecipanti non sono tenuti a registrare i diari del sonno o del cibo e non hanno bisogno di pesare gli alimenti in quanto questi vengono registrati dalla fotocamera digitale.

Non sono noti rischi associati alla presente procedura di studio. I partecipanti vengono informati del potenziale disagio quando si strappano i capelli o quando si monta il CGM e che alcuni potrebbero sperimentare una qualità del sonno peggiore quando dormono con lo strumento CRM. I partecipanti sono incoraggiati a segnalare eventuali eventi avversi riscontrati durante o dopo la procedura dello studio. In caso di infortunio, i partecipanti sono invitati a segnalare il proprio caso al regime nazionale danese di indennizzo dei pazienti (http://www.patientforsikringen.dk), anch'esso collegato nelle informazioni sui partecipanti.

Prospettive

I dati comparativi sui gruppi di pazienti che presentano malattie mentali, obesità e disturbi circadiani possono aiutare a chiarire l'associazione tra queste malattie. Se i disturbi circadiani sono più pronunciati nelle persone con obesità e schizofrenia o disturbo bipolare, rispetto alle persone con obesità e nessuna malattia mentale, ciò evidenzia la necessità di un trattamento efficace nel normalizzare i modelli di sonno in questi gruppi di pazienti.