Sueño, Obesidad y Enfermedad Mental - Marcadores Biológicos para la Evaluación del Ritmo Circadiano (SOMBER)

Fondo

La obesidad (30 ≥ kg/m2) es un importante desafío para la salud mundial. La obesidad mundial casi se ha triplicado desde 1975 (OMS, 2021) y se prevé que siga aumentando en toda la sociedad occidental (OCDE, 2017).

La obesidad aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 (T2D), apnea obstructiva del sueño (OSA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), hipertensión, osteoartritis, síndrome de ovario poliquístico y varias otras afecciones (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo, & Anton, 2016). La mortalidad aumenta significativamente y se predice que una persona con obesidad de clase III (IMC > 40 kg/m2) vivirá diez años menos que una persona de la misma edad con peso normal (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire y Hoerger, 2010). Las personas con obesidad tienen más días de baja por enfermedad, experimentan desventajas sociales (Hernaes, Andersen, Norheim y Vage, 2015) y reportan una peor calidad de vida relacionada con la salud en general en comparación con las personas no obesas (Kolotkin y Andersen, 2017).

Obesidad y enfermedad mental:

La enfermedad mental se asocia con un mayor riesgo de obesidad. La obesidad es aproximadamente dos y tres veces más prevalente en personas con trastorno bipolar y trastorno del espectro esquizofrénico en comparación con personas sin enfermedad mental, respectivamente (Annamalai, Kosir y Tek, 2017; Chao, Wadden y Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat y Blanca, 2008). Muchos fármacos antipsicóticos de uso común inducen aumento de peso con una magnitud que va desde neutral en algunos fármacos hasta +5,3 kg en olanzapina (Vancampfort et al., 2015). Los cambios de peso inducidos por antipsicóticos dependen de la enfermedad subyacente (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle y Stip, 2012). Muchas enfermedades mentales están asociadas con una mayor ingesta de calorías, peor calidad de los alimentos (Manu et al., 2015) y menores niveles de actividad física (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Obesidad, enfermedad mental y alteraciones circadianas:

El cuerpo humano adapta los ritmos celulares, fisiológicos y conductuales al ciclo de luz de 24 horas. La alteración de los ritmos circadianos normales tiene consecuencias dramáticas en muchos problemas de salud, desde enfermedades cardiovasculares hasta cáncer (Morris, Purvis, Hu y Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley y Motta, 2014). Un patrón de sueño concordante con el ritmo diurno es crucial para mantener un peso corporal normal. Dormir de manera incoherente con las horas de sueño definidas por el ritmo circadiano se asocia de manera independiente con el sobrepeso y la obesidad, lo que aumenta el riesgo relativo en un 31 % y un 96 % respectivamente (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth y Swerdlow, 2014). En las personas con esquizofrenia y trastornos bipolares, se alteran casi todas las medidas de la calidad del sueño y los patrones fisiológicos del sueño, incluso cuando su enfermedad se considera bien tratada (Meyer et al., 2020).

En las células humanas, los relojes circadianos están compuestos por un conjunto de proteínas que generan una oscilación circadiana autosostenida a través de bucles de retroalimentación transcripcional/traduccional positivos y negativos. El reloj circadiano humano implica una serie de "genes de reloj". Por ejemplo: los genes 'Período' (per1 y per2) son ambos partes del ciclo de retroalimentación circadiano. Los modelos de ratones eliminados por 1/2 carecen por completo de un ritmo diurno y ganan más peso siguiendo una dieta rica en grasas (Dallmann & Weaver, 2010). La desregulación de per1, per2 y otros genes del reloj se ha relacionado con trastornos psiquiátricos, como depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares (Charrier, Olliac, Roubertoux y Tordjman, 2017).

En conjunto, la alteración en el gen del reloj y el ritmo hormonal podría ser un vínculo importante entre la enfermedad mental, la alteración del sueño y la obesidad. Los trastornos del sueño son potencialmente tratables. En consecuencia, la restauración de los patrones de sueño podría ser un posible objetivo para prevenir el aumento de peso y la obesidad en este grupo de pacientes.

Objetivo del estudio:

Evaluar marcadores biológicos de alteración del ritmo circadiano en personas con obesidad y esquizofrenia o trastorno bipolar.

Hipótesis generales:

Las personas con obesidad y esquizofrenia o trastorno bipolar presentan ritmos circadianos alterados en comparación con controles sin enfermedad mental.

Métodos

Diseño del estudio:

Este será un estudio de casos y controles de un solo centro con medidas repetidas.

Población de estudio:

La población de estudio estará compuesta por cuatro grupos:

1. Personas con IMC > 30 kg/m2 y trastorno del espectro esquizofrénico (N=20)
2. Personas con IMC > 30 kg/m2 y trastorno del espectro bipolar (N=20)
3. Personas con IMC > 30 kg/m2 sin enfermedad psiquiátrica ni trastornos del sueño (N=20)
4. Personas con IMC 18,5 - 25 kg/m2 y sin enfermedad psiquiátrica o trastornos del sueño (N=20)

Criterio de exclusión:

• Los participantes que toman suplementos orales de melatonina están excluidos si la pausa se considera inapropiada.

Procedimiento de estudio:

Los participantes visitarán la clínica dos veces. Entre visitas, los participantes recolectarán muestras biológicas y datos relevantes para comprender los ritmos circadianos durante un período de 2 días. Además, los participantes usarán acelerómetros y monitores continuos de glucosa (MCG) durante un total de 8 días.

Visita clínica 1:

Durante la primera visita clínica, se administrará una batería de prueba corta (<10 min). Esto incluye pruebas de función de marcha, fuerza de agarre y equilibrio. Además, se miden el peso, la altura, la circunferencia de la cintura y la cadera y la composición corporal (por bioimpedancia). Después de las pruebas, se administra un breve cuestionario.

Finalmente, se montan los sensores que se llevan en el cuerpo (acelerómetros y CGM), y se le brinda al participante instrucciones detalladas sobre cómo registrar la ingesta dietética y realizar muestras biológicas (muestras de cabello y saliva). Los dos días de muestreo, cuando sea posible, se realizarán inmediatamente después de la visita clínica 1 y al menos dentro de los 5 días.

Pruebas en casa:

Durante los días de prueba 1 y 2, los participantes recolectarán muestras de saliva ~6 veces (dependiendo de la hora de acostarse) por día y muestras de cabello 4 veces por día y registrarán su temperatura corporal y la ingesta de alimentos dietéticos (ver "recopilación de datos" a continuación). Los participantes recibirán cada día visitas domiciliarias del director del proyecto. Si es posible, las visitas se programarán alrededor del mediodía para ayudar a los participantes con el muestreo del mediodía. Las visitas están programadas para durar <20 minutos. Durante las visitas, el director del proyecto administrará un breve cuestionario sobre el uso de dispositivos multimedia y la exposición a la luz del entorno del sueño.

Visita clínica 2:

Después de los dos días de muestreo, los participantes se reunirán nuevamente en la clínica. Durante esta visita, se entregan los equipos de prueba restantes y las muestras. Posteriormente, el paciente rellena el Cuestionario Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ). Además, el líder de la prueba realizará una breve entrevista (~10 min) en la que se les pide a los participantes que califiquen su experiencia. Si el participante no ha sido examinado para la apnea del sueño recientemente (menos de 6 meses), se programará una hora para el control respiratorio del sueño.

Manejo y análisis de datos:

Los datos se alojarán y manejarán de acuerdo con las leyes y regulaciones danesas. Todos los archivos de datos se conservarán durante 5 años después de la conclusión del estudio y, posteriormente, se anonimizarán o eliminarán.

Estadísticas:

Las alteraciones en el ritmo circadiano se analizarán mediante análisis longitudinales multinivel que comparen los resultados entre los grupos de estudio (IMC >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, con y sin enfermedad mental) ajustados por sexo y edad. Las asociaciones entre variables reguladas circadianas (hormonas, temperatura, niveles de glucosa y expresión génica) se investigarán mediante análisis correlacionales.

Cálculo de potencia:

Al ser de naturaleza exploratoria, no hay datos suficientes para realizar un cálculo de poder sincero. Sin embargo, estudios recientes detectaron diferencias significativas en la expresión del gen del reloj entre personas con y sin trastornos del sueño con 14 a 20 personas en cada grupo de estudio (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu y Zhou, 2019).

Información de registros de pacientes:

Después de firmar el consentimiento, se revisarán los diarios de los pacientes para obtener información sobre la edad, el sexo, el estado socioeconómico, el estado de la medicación y la presencia de diagnósticos psiquiátricos (bipolar, esquizofrenia y depresión), historial de medicación y prevalencia de enfermedades relacionadas con la obesidad.

Financiamiento y seguro:

Este es un proyecto de investigación iniciado por un investigador. El Proyecto recibió 913.000 kr.- de Region Syddanmarks pulje para Fri og Strategisk Forskning 2021 para cubrir los gastos de funcionamiento. Los fondos del estudio se colocan en una cuenta dedicada y el número de cuenta se ha enviado al Comité Regional de Ética de la Investigación en Salud para el sur de Dinamarca. Los investigadores o el Departamento de Medicina del Hospital Universitario South West Jutland no tienen ganancias financieras con respecto al estudio y no tienen ningún conflicto de intereses que pueda percibirse como perjudicial para la imparcialidad de este estudio. Los pacientes no recibirán pago, pero se puede hacer el reembolso de los gastos de viaje.

Efectos secundarios, riesgos y complicaciones:

El estudio está diseñado para minimizar las molestias mediante el empleo de una lista relativamente corta de resultados que requieren la participación activa de los participantes. Además, las cargas de trabajo de los participantes se minimizan mediante el uso de soluciones digitales. No se requiere que los participantes registren diarios de sueño o alimentos y no necesitan pesar los alimentos, ya que estos se registran con una cámara digital.

No hay riesgos conocidos asociados con el presente procedimiento de estudio. Se informa a los participantes de posibles molestias al arrancarse el vello o al montar el CGM y que algunos pueden experimentar una peor calidad del sueño cuando duermen con el instrumento CRM. Se alienta a los participantes a informar cualquier evento adverso experimentado durante o después del procedimiento del estudio. En caso de lesión, se indica a los participantes que informen su caso al plan de compensación del paciente nacional danés (http://www.patientforsikringen.dk), también vinculado en la información del participante.

Perspectivas

Los datos comparativos sobre grupos de pacientes que presentan enfermedades mentales, obesidad y trastornos circadianos pueden ayudar a dilucidar la asociación entre estas enfermedades. Si las alteraciones circadianas son más pronunciadas en personas con obesidad y esquizofrenia o trastorno bipolar, en comparación con personas con obesidad y sin enfermedad mental, esto destaca la necesidad de un tratamiento eficaz para normalizar los patrones de sueño en estos grupos de pacientes.