Schlaf, Fettleibigkeit und psychische Erkrankungen – biologische Marker zur Bewertung der zirkadianen Rhythmizität (SOMBER)

Hintergrund

Fettleibigkeit (30 ≥ kg/m2) ist eine große globale Gesundheitsherausforderung. Die weltweite Fettleibigkeit hat sich seit 1975 fast verdreifacht (WHO, 2021) und wird voraussichtlich in der gesamten westlichen Gesellschaft weiter zunehmen (OECD, 2017).

Fettleibigkeit erhöht das Risiko für Typ-2-Diabetes (T2D), obstruktive Schlafapnoe (OSA), nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), Bluthochdruck, Osteoarthritis, polyzystisches Ovarialsyndrom und mehrere andere Erkrankungen (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo & Anton, 2016). Die Sterblichkeit ist deutlich erhöht und eine Person mit Adipositas der Klasse III (BMI > 40 kg/m2) wird voraussichtlich zehn Jahre kürzer leben als eine normalgewichtige Person gleichen Alters (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire & Hoerger, 2010). Menschen mit Adipositas haben mehr Krankheitstage, erfahren soziale Benachteiligungen (Hernaes, Andersen, Norheim & Vage, 2015) und berichten von einer insgesamt schlechteren gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zu nicht adipösen Menschen (Kolotkin & Andersen, 2017).

Fettleibigkeit und Geisteskrankheit:

Psychische Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für Fettleibigkeit verbunden. Fettleibigkeit ist bei Menschen mit bipolaren Störungen und einer Schizophrenie-Spektrum-Störung etwa zwei- bzw. dreimal häufiger als bei Menschen ohne psychische Erkrankung (Annamalai, Kosir & Tek, 2017; Chao, Wadden & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro). , Serrat & Blanca, 2008). Viele häufig verwendete Antipsychotika führen zu einer Gewichtszunahme, deren Ausmaß von neutral bei einigen Medikamenten bis zu +5,3 kg bei Olanzapin reicht (Vancampfort et al., 2015). Antipsychotika-induzierte Gewichtsveränderungen hängen von der Grunderkrankung ab (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle & Stip, 2012). Viele psychische Erkrankungen gehen mit einer höheren Kalorienaufnahme, schlechterer Lebensmittelqualität (Manu et al., 2015) und geringerer körperlicher Aktivität einher (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Fettleibigkeit, psychische Erkrankungen und zirkadiane Störungen:

Der menschliche Körper passt zelluläre, physiologische und Verhaltensrhythmen an den 24-Stunden-Lichtzyklus an. Eine Störung des normalen zirkadianen Rhythmus hat dramatische Folgen für viele Gesundheitsprobleme, die von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis hin zu Krebs reichen (Morris, Purvis, Hu & Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley & Motta, 2014). Ein mit dem Tagesrhythmus übereinstimmender Schlafrhythmus ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines normalen Körpergewichts. Schlafen, das nicht mit den zirkadian definierten Schlafstunden übereinstimmt, ist daher unabhängig voneinander mit Übergewicht und Fettleibigkeit verbunden, was das relative Risiko um 31 % bzw. 96 % erhöht (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth & Swerdlow, 2014). Bei Menschen mit Schizophrenie und bipolaren Störungen sind fast alle Maße der Schlafqualität und physiologischen Schlafmuster gestört, selbst wenn ihre Krankheit als gut behandelt gilt (Meyer et al., 2020).

In menschlichen Zellen bestehen zirkadiane Uhren aus einer Reihe von Proteinen, die durch positive und negative transkriptionelle/translationale Rückkopplungsschleifen selbsttragende zirkadiane Schwingungen erzeugen. Die menschliche zirkadiane Uhr umfasst eine Reihe von „Uhr-Genen“. Zum Beispiel: Die „Period“-Gene (per1 und per2) sind beide Teile der zirkadianen Rückkopplungsschleife. Mäusemodelle, die für 1/2 bewusstlos waren, haben überhaupt keinen Tagesrhythmus und nehmen nach einer fettreichen Diät stärker zu (Dallmann & Weaver, 2010). Eine Fehlregulation von per1, per2 und anderen Clock-Genen wurde mit psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht, darunter Depressionen, Schizophrenie und bipolaren Störungen (Charrier, Olliac, Roubertoux & Tordjman, 2017).

Insgesamt könnte eine Störung des Uhrgens und der hormonellen Rhythmik ein wichtiger Zusammenhang zwischen psychischen Erkrankungen, Schlafstörungen und Fettleibigkeit sein. Schlafstörungen sind potenziell behandelbar. Dementsprechend könnte die Wiederherstellung des Schlafverhaltens ein mögliches Ziel sein, um Gewichtszunahme und Fettleibigkeit bei dieser Patientengruppe zu verhindern.

Studienziel:

Bewertung biologischer Marker für einen gestörten zirkadianen Rhythmus bei Menschen mit Fettleibigkeit und Schizophrenie oder bipolarer Störung.

Allgemeine Hypothesen:

Menschen mit Fettleibigkeit und Schizophrenie oder bipolarer Störung haben im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne psychische Erkrankung einen gestörten Tagesrhythmus.

Methoden

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine Fall-Kontroll-Studie an einem einzigen Zentrum mit wiederholten Messungen.

Studienpopulation:

Die Studienpopulation wird aus vier Gruppen bestehen:

1. Menschen mit einem BMI > 30 kg/m2 und einer Schizophrenie-Spektrum-Störung (N=20)
2. Menschen mit einem BMI > 30 kg/m2 und einer Bipolar-Spektrum-Störung (N=20)
3. Menschen mit einem BMI > 30 kg/m2 ohne psychiatrische Erkrankung oder Schlafstörungen (N=20)
4. Menschen mit einem BMI von 18,5–25 kg/m2 und ohne psychiatrische Erkrankung oder Schlafstörungen (N=20)

Ausschlusskriterium:

• Teilnehmer, die orale Melatoninpräparate einnehmen, sind ausgeschlossen, wenn eine Pause als unangemessen erachtet wird.

Studienablauf:

Die Teilnehmer werden die Klinik zweimal besuchen. Zwischen den Besuchen sammeln die Teilnehmer über einen Zeitraum von zwei Tagen biologische Proben und Daten, die für das Verständnis des zirkadianen Rhythmus relevant sind. Darüber hinaus tragen die Teilnehmer insgesamt 8 Tage lang Beschleunigungsmesser und kontinuierliche Glukosemonitore (CGMs).

Klinischer Besuch 1:

Beim ersten klinischen Besuch wird eine kurze (<10 Min.) Testbatterie durchgeführt. Dazu gehören Tests der Gangfunktion, der Handgriffkraft und des Gleichgewichts. Zusätzlich werden Gewicht, Größe, Taillen- und Hüftumfang sowie die Körperzusammensetzung (mittels Bioimpedanz) gemessen. Nach den Tests wird ein kurzer Fragebogen ausgefüllt.

Schließlich werden am Körper getragene Sensoren (Beschleunigungsmesser und CGMs) montiert und der Teilnehmer erhält eine ausführliche Anleitung zur Aufzeichnung der Nahrungsaufnahme und zur Durchführung biologischer Probenentnahmen (Haar- und Speichelproben). Die beiden Probenahmetage werden, wenn möglich, unmittelbar nach dem ersten klinischen Besuch und mindestens innerhalb von 5 Tagen stattfinden.

Testen zu Hause:

An den Testtagen 1 und 2 sammeln die Teilnehmer etwa sechsmal pro Tag Speichelproben (abhängig von der Schlafenszeit) und viermal pro Tag Haarproben und zeichnen ihre Körpertemperatur und Nahrungsaufnahme auf (siehe „Datenerfassung“ unten). Die Teilnehmer erhalten täglich Hausbesuche vom Projektmanager. Wenn möglich, werden Besuche gegen Mittag geplant, um den Teilnehmern die Probenahme am Mittag zu erleichtern. Die Dauer der Besuche beträgt <20 Minuten. Während der Besuche wird der Projektmanager einen kurzen Fragebogen zur Nutzung von Mediengeräten und zur Lichtbelastung in der Schlafumgebung ausfüllen.

Klinischer Besuch 2:

Im Anschluss an die beiden Probenahmetage treffen sich die Teilnehmer erneut in der Klinik. Bei diesem Besuch werden die restlichen Prüfgeräte und Muster übergeben. Anschließend füllt der Patient den Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) aus. Darüber hinaus führt der Testleiter ein kurzes Interview (ca. 10 Minuten), in dem die Teilnehmer gebeten werden, ihre Erfahrungen zu bewerten. Wenn der Teilnehmer in letzter Zeit (<6 Monate) nicht auf Schlafapnoe untersucht wurde, wird ein Termin für die Überwachung des Atemschlafs vereinbart.

Datenverarbeitung und -analysen:

Die Daten werden gemäß den dänischen Gesetzen und Vorschriften gehostet und verarbeitet. Alle Datendateien werden nach Abschluss der Studie 5 Jahre lang aufbewahrt und anschließend anonymisiert oder gelöscht.

Statistiken:

Störungen im zirkadianen Rhythmus werden durch mehrstufige Längsschnittanalysen analysiert, in denen die Ergebnisse zwischen Studiengruppen (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, mit und ohne psychische Erkrankung) verglichen werden, angepasst an Geschlecht und Alter. Zusammenhänge zwischen zirkadian regulierten Variablen (Hormone, Temperatur, Glukosespiegel und Genexpression) werden durch Korrelationsanalyse untersucht.

Leistungsberechnung:

Da es sich um einen explorativen Charakter handelt, liegen nicht genügend Daten vor, um eine ehrliche Leistungsberechnung durchzuführen. Jüngste Studien haben jedoch signifikante Unterschiede in der Clock-Gen-Expression zwischen Menschen mit und ohne Schlafstörungen festgestellt, wobei jede Studiengruppe 14 bis 20 Personen umfasste (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu & Zhou, 2019).

Informationen aus Patientenregistern:

Nach der Unterzeichnung der Einwilligung werden die Patiententagebücher auf Informationen zu Alter, Geschlecht, sozioökonomischem Status, Medikamentenstatus und dem Vorliegen psychiatrischer Diagnosen (bipolar, Schizophrenie und Depression), Medikamentenanamnese und Prävalenz von mit Fettleibigkeit verbundenen Krankheiten überprüft.

Finanzierung und Versicherung:

Dies ist ein von Forschern initiiertes Forschungsprojekt. Das Projekt erhielt 913.000 kr.- von der Region Syddanmarks pulje für Fri og Strategisk Forskning 2021 zur Deckung der laufenden Kosten. Studiengelder werden auf ein spezielles Konto eingezahlt und die Kontonummer wurde an das Regionalkomitee für Gesundheitsforschungsethik für Süddänemark weitergegeben. Die Prüfärzte oder die Medizinische Abteilung des Universitätskrankenhauses Südwestjütland haben keinen finanziellen Gewinn aus der Studie und haben keinen Interessenkonflikt, der als Beeinträchtigung der Unparteilichkeit dieser Studie angesehen werden könnte. Die Patienten erhalten kein Honorar, es kann jedoch eine Erstattung der Reisekosten erfolgen.

Nebenwirkungen, Risiken und Komplikationen:

Die Studie ist darauf ausgelegt, Unannehmlichkeiten zu minimieren, indem eine relativ kurze Liste von Ergebnissen verwendet wird, die eine aktive Beteiligung der Teilnehmer erfordern. Darüber hinaus wird der Arbeitsaufwand der Teilnehmer durch den Einsatz digitaler Lösungen minimiert. Die Teilnehmer sind nicht verpflichtet, Schlaf- oder Ernährungstagebücher zu führen und Lebensmittel nicht zu wiegen, da diese mit einer Digitalkamera aufgezeichnet werden.

Es sind keine Risiken bekannt, die mit dem vorliegenden Studienverfahren verbunden sind. Die Teilnehmer werden über mögliche Unannehmlichkeiten beim Zupfen von Haaren oder beim Aufsetzen des CGM informiert und darüber, dass einige beim Schlafen mit dem CRM-Instrument möglicherweise eine schlechtere Schlafqualität verspüren. Die Teilnehmer werden aufgefordert, alle unerwünschten Ereignisse zu melden, die während oder nach dem Studienverfahren aufgetreten sind. Im Falle einer Verletzung werden die Teilnehmer angewiesen, ihren Fall dem dänischen nationalen Patientenentschädigungssystem (http://www.patientforsikringen.dk) zu melden, das ebenfalls in den Teilnehmerinformationen verlinkt ist.

Perspektiven

Vergleichsdaten zu Patientengruppen mit psychischen Erkrankungen, Fettleibigkeit und zirkadianen Störungen können helfen, den Zusammenhang zwischen diesen Krankheiten aufzuklären. Wenn zirkadiane Störungen bei Menschen mit Adipositas und Schizophrenie oder bipolarer Störung stärker ausgeprägt sind als bei Menschen mit Adipositas und ohne psychische Erkrankung, unterstreicht dies die Notwendigkeit einer Behandlung, die die Schlafmuster dieser Patientengruppen wirksam normalisiert.