Søvn, fedme og psykiske sykdommer – biologiske markører for evaluering av døgnrytme (SOMBER)

Bakgrunn

Overvekt (30 ≥ kg/m2) er en stor global helseutfordring. Verdensomspennende fedme har nesten tredoblet seg siden 1975 (WHO, 2021) og anslås å fortsette å øke i hele det vestlige samfunnet (OECD, 2017).

Overvekt øker risikoen for type-2 diabetes (T2D), obstruktiv søvnapné (OSA), alkoholfri fettleversykdom (NAFLD), hypertensjon, slitasjegikt, polycystisk ovariesyndrom og flere andre tilstander (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo, & Anton, 2016). Dødeligheten er betydelig økt, og en person med overvekt i klasse III (BMI > 40 kg/m2) er spådd å leve ti år kortere enn en normalvektig person på samme alder (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Personer med fedme har flere dager med sykemelding, opplever sosiale ulemper (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) og rapporterer en samlet sett dårligere helserelatert livskvalitet sammenlignet med ikke-overvektige (Kolotkin & Andersen, 2017).

Overvekt og psykisk sykdom:

Psykisk sykdom er assosiert med økt risiko for overvekt. Fedme er omtrent to og tre ganger så utbredt hos personer med bipolare lidelser og schizofrenispektrumforstyrrelser sammenlignet med personer uten psykisk sykdom, henholdsvis (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat og Blanca, 2008). Mange vanlige antipsykotiske legemidler induserer vektøkning med en størrelse som varierer fra nøytral i enkelte legemidler til +5,3 kg i olanzapin (Vancampfort et al., 2015). Antipsykotisk-induserte vektendringer avhenger av den underliggende sykdommen (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Mange psykiske sykdommer er assosiert med høyere kaloriinntak, dårligere matkvalitet (Manu et al., 2015) og lavere nivåer av fysisk aktivitet (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Overvekt, psykisk sykdom og døgnrytmeforstyrrelser:

Menneskekroppen tilpasser cellulære, fysiologiske og atferdsmessige rytmer til den 24-timers lyssyklusen. Å forstyrre de normale døgnrytmene har dramatiske konsekvenser for mange helseproblemer, alt fra hjerte- og karsykdommer til kreft (Morris, Purvis, Hu, & Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley, & Motta, 2014). Et søvnmønster i samsvar med døgnrytmen er avgjørende for å opprettholde normal kroppsvekt. Å sove usammenhengende med de døgndefinerte søvntimene assosieres dermed uavhengig med overvekt og fedme, noe som øker den relative risikoen med henholdsvis 31 % og 96 % (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth, & Swerdlow, 2014). Hos personer med schizofreni og bipolare lidelser blir nesten alle mål på søvnkvalitet og fysiologiske søvnmønstre forstyrret, selv når sykdommen deres anses som godt behandlet (Meyer et al., 2020).

I menneskelige celler er døgnklokker sammensatt av et sett med proteiner som genererer selvopprettholdt døgnsvingning gjennom positive og negative transkripsjonelle/translasjonstilbakemeldingsløkker. Den menneskelige døgnklokken omfatter en rekke "klokkegener". For eksempel: 'Periode'-genene (per1 og per2) er begge deler av den cirkadiske tilbakemeldingssløyfen. Musemodeller som er slått ut for per 1/2 mangler fullstendig en døgnrytme og går opp i vekt etter en diett med høyt fettinnhold (Dallmann & Weaver, 2010). Dysregulering av per1, per2 og andre klokkegener har vært knyttet til psykiatriske lidelser, inkludert depresjon, schizofreni og bipolare lidelser (Charrier, Olliac, Roubertoux, & Tordjman, 2017).

Totalt sett kan forstyrrelser i klokkegen og hormonell rytme være en viktig kobling mellom psykisk sykdom, søvnforstyrrelser og overvekt. Søvnforstyrrelser kan potensielt behandles. Følgelig kan gjenoppretting av søvnmønster være et mulig mål for å forhindre vektøkning og fedme hos denne pasientgruppen.

Studiemål:

For å evaluere biologiske markører for forstyrret døgnrytme hos personer med fedme og schizofreni eller bipolar lidelse.

Generelle hypoteser:

Personer med overvekt og schizofreni eller bipolar lidelse har forstyrret døgnrytme sammenlignet med kontroller uten psykisk sykdom.

Metoder

Studere design:

Dette vil være en enkeltsenter case-control studie med gjentatte tiltak.

Studiepopulasjon:

Studiepopulasjonen vil bestå av fire grupper:

1. Personer med BMI > 30 kg/m2 og schizofrenispektrumforstyrrelse (N=20)
2. Personer med BMI > 30 kg/m2 og bipolar spektrum lidelse (N=20)
3. Personer med BMI > 30 kg/m2 uten psykiatrisk sykdom eller søvnforstyrrelser (N=20)
4. Personer med BMI 18,5 - 25 kg/m2 og ingen psykiatrisk sykdom eller søvnforstyrrelser (N=20)

Ekskluderingskriterium:

• Deltakere som tar orale tilskudd av melatonin er ekskludert hvis pause anses upassende.

Studieprosedyre:

Deltakerne vil besøke klinikken to ganger. Mellom besøkene vil deltakerne samle biologiske prøver og data som er relevante for å forstå døgnrytmer over en 2-dagers periode. I tillegg vil deltakerne bruke akselerometre og kontinuerlige glukosemonitorer (CGM) i totalt 8 dager.

Klinisk besøk 1:

Under det første kliniske besøket vil et kort (<10 min) testbatteri bli administrert. Dette inkluderer tester av gangfunksjon, håndgrepsstyrke og balanse. I tillegg måles vekt, høyde, midje- og hofteomkrets og kroppssammensetning (ved bioimpedans). Etter tester administreres et kort spørreskjema.

Til slutt monteres kroppsbårne sensorer (akselerometre og CGM), og deltakeren får grundig instruksjon om hvordan man registrerer kostinntaket og utfører biologisk prøvetaking (hår- og spyttprøver). De to prøvetakingsdagene vil, når det er mulig, plasseres umiddelbart etter klinisk besøk 1 og minst innen 5 dager.

Testing hjemme:

I løpet av testdag 1 og 2 vil deltakerne samle spyttprøver ~6 ganger (avhengig av sengetid) per dag og hårprøver 4 ganger per dag og registrere kroppstemperatur og kostholdsinntak (se "datainnsamling" nedenfor). Deltakerne vil hver dag få hjemmebesøk av prosjektleder. Hvis det er mulig, vil besøk planlegges rundt kl. 12.00 for å hjelpe deltakerne med prøvetaking midt på dagen. Besøk er planlagt til å ta <20 minutter. Under besøk vil prosjektlederen administrere et kort spørreskjema om bruk av medieenheter og lyseksponering i søvnmiljøet.

Klinisk besøk 2:

Etter de to prøvetakingsdagene vil deltakerne igjen møtes på klinikken. Under dette besøket overleveres gjenværende testutstyr og prøver. Etterpå fyller pasienten ut Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ). I tillegg vil testlederen gjennomføre et kort intervju (~10 min) der deltakerne blir bedt om å rangere sin erfaring. Hvis deltakeren ikke har blitt screenet for søvnapné nylig (<6 måneder), vil en tid for respiratorisk søvnovervåking bli planlagt.

Datahåndtering og analyser:

Data vil lagres og håndteres i samsvar med dansk lov og forskrift. Alle datafiler vil bli oppbevart i 5 år etter studiens konklusjon og deretter anonymisert eller slettet.

Statistikk:

Forstyrrelser i døgnrytmen vil bli analysert ved multi-nivå longitudinelle analyser som sammenligner funn mellom studiegrupper (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, med og uten psykisk sykdom) justert for kjønn og alder. Assosiasjoner mellom døgnregulerte variabler (hormoner, temperatur, glukosenivåer og genuttrykk) vil bli undersøkt ved korrelasjonsanalyse.

Effektberegning:

Siden den er utforskende i naturen, er det utilstrekkelig data til å utføre en ærlig kraftberegning. Nyere studier oppdaget imidlertid signifikante forskjeller i klokke-genuttrykk mellom mennesker med og uten søvnforstyrrelser med 14 til 20 personer i hver studiegruppe (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu, & Zhou, 2019).

Informasjon fra pasientregistre:

Etter at samtykke er signert, vil pasientjournaler bli gjennomgått for informasjon om alder, kjønn, sosioøkonomisk status, medikamentstatus og tilstedeværelse av psykiatriske diagnoser (Bi-polar, schizofreni og depresjon), medikamenthistorie og overvektsrelatert sykdomsprevalens.

Finansiering og forsikring:

Dette er et etterforskerinitiert forskningsprosjekt. Prosjektet mottok 913.000 kr.- fra Region Syddanmarks Pulje for Fri og Strategisk Forskning 2021 for å dekke løpende utgifter. Studiemidler settes på en dedikert konto og kontonummeret er formidlet til Regional komité for helseforskningsetisk for Syddanmark. Etterforskerne eller Medisinsk avdeling, Universitetssykehuset Sør-Vest-Jylland har ingen økonomisk gevinst i forbindelse med studien og har ingen interessekonflikt som kan oppfattes som til skade for denne studiens upartiskhet. Pasientene vil ikke motta betaling, men reiseutgifter kan refunderes.

Bivirkninger, risikoer og komplikasjoner:

Studien er utformet for å minimere ulempen ved å bruke en relativt kort liste over utfall som krever aktiv deltakerinvolvering. I tillegg minimeres deltakernes arbeidsbelastning ved bruk av digitale løsninger. Deltakerne er ikke pålagt å registrere søvn- eller matdagbøker og trenger ikke å veie matvarer da disse tas opp med digitalkamera.

Det er ingen kjente risikoer forbundet med nåværende studieprosedyre. Deltakerne blir informert om potensielt ubehag ved hårplukking eller ved montering av CGM og at noen kan oppleve dårligere søvnkvalitet når de sover med CRM-instrumentet. Deltakerne oppfordres til å rapportere alle uønskede hendelser som oppleves under eller etter studieprosedyren. Ved skade blir deltakeren bedt om å melde sin sak til den danske nasjonale pasienterstatningsordningen (http://www.patientforsikringen.dk), også lenket i deltakerinformasjonen.

Perspektiver

Sammenlignende data om pasientgrupper som har psykiske sykdommer, fedme og døgnrytmeforstyrrelser kan bidra til å belyse sammenhengen mellom disse sykdommene. Hvis døgnforstyrrelser er mer uttalt hos personer med overvekt og schizofreni eller bipolar lidelse, sammenlignet med personer med overvekt og ingen psykisk sykdom, fremhever dette behovet for behandling som er effektiv for å normalisere søvnmønsteret i disse pasientgruppene.