Sono, Obesidade e Doença Mental - Marcadores Biológicos para Avaliação da Ritmicidade Circadiana (SOMBER)

Fundo

A obesidade (30 ≥ kg/m2) é um grande desafio de saúde global. A obesidade mundial quase triplicou desde 1975 (OMS, 2021) e projeta-se que continue a aumentar em toda a sociedade ocidental (OCDE, 2017).

A obesidade aumenta o risco de diabetes tipo 2 (DM2), apneia obstrutiva do sono (OSA), doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), hipertensão, osteoartrite, síndrome dos ovários policísticos e várias outras condições (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo e Anton, 2016). A mortalidade é significativamente aumentada, e uma pessoa com obesidade classe III (IMC > 40kg/m2) tem previsão de viver dez anos menos do que uma pessoa com peso normal da mesma idade (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Pessoas com obesidade têm mais dias de licença médica, experimentam desvantagens sociais (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) e relatam uma pior qualidade de vida relacionada à saúde em comparação com pessoas não obesas (Kolotkin & Andersen, 2017).

Obesidade e doenças mentais:

A doença mental está associada ao aumento do risco de obesidade. A obesidade é aproximadamente duas e três vezes mais prevalente em pessoas com transtorno bipolar e transtorno do espectro da esquizofrenia em comparação com pessoas sem doença mental, respectivamente (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat e Blanca, 2008). Muitas drogas antipsicóticas comumente usadas induzem ganho de peso com uma magnitude que varia de neutro em algumas drogas a +5,3 kg em olanzapina (Vancampfort et al., 2015). Alterações de peso induzidas por antipsicóticos dependem da doença subjacente (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Muitas doenças mentais estão associadas a maior ingestão calórica, pior qualidade alimentar (Manu et al., 2015) e níveis mais baixos de atividade física (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Obesidade, doença mental e distúrbios circadianos:

O corpo humano adapta ritmos celulares, fisiológicos e comportamentais ao ciclo de luz de 24 horas. Perturbar os ritmos circadianos normais tem consequências dramáticas em muitos problemas de saúde, desde doenças cardiovasculares até câncer (Morris, Purvis, Hu e Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley e Motta, 2014). Um padrão de sono concordante com o ritmo diurno é crucial para manter o peso corporal normal. Dormir incoerentemente com as horas de sono definidas pelo circadiano associa-se, assim, de forma independente com sobrepeso e obesidade, aumentando o risco relativo em 31% e 96%, respectivamente (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth e Swerdlow, 2014). Em pessoas com esquizofrenia e transtornos bipolares, quase todas as medidas de qualidade do sono e padrões fisiológicos de sono são perturbados, mesmo quando a doença é considerada bem tratada (Meyer et al., 2020).

Nas células humanas, os relógios circadianos são compostos por um conjunto de proteínas que geram oscilação circadiana auto-sustentada por meio de loops de feedback transcricionais/translacionais positivos e negativos. O relógio circadiano humano envolve uma série de 'genes do relógio'. Por exemplo: Os genes 'Período' (per1 e per2) são partes do ciclo de feedback circadiano. Modelos de camundongos nocauteados para per1/2 carecem completamente de um ritmo diurno e ganham mais peso seguindo uma dieta rica em gordura (Dallmann & Weaver, 2010). A desregulação de per1, per2 e outros genes do relógio tem sido associada a distúrbios psiquiátricos, incluindo depressão, esquizofrenia e transtornos bipolares (Charrier, Olliac, Roubertoux e Tordjman, 2017).

Distúrbios no gene do relógio e na ritmicidade hormonal podem ser um elo importante entre doenças mentais, distúrbios do sono e obesidade. Os distúrbios do sono são potencialmente tratáveis. Assim, a restauração dos padrões de sono pode ser um possível alvo para prevenir o ganho de peso e a obesidade nesse grupo de pacientes.

Objetivo do estudo:

Avaliar marcadores biológicos de ritmo circadiano perturbado em pessoas com obesidade e esquizofrenia ou transtorno bipolar.

Hipóteses gerais:

Pessoas com obesidade e esquizofrenia ou transtorno bipolar têm ritmos circadianos perturbados em comparação com controles sem doença mental.

Métodos

Design de estudo:

Este será um estudo de caso-controle de centro único com medidas repetidas.

População do estudo:

A população do estudo será composta por quatro grupos:

1. Pessoas com IMC > 30 kg/m2 e transtorno do espectro da esquizofrenia (N=20)
2. Pessoas com IMC > 30 kg/m2 e transtorno do espectro bipolar (N=20)
3. Pessoas com IMC > 30 kg/m2 sem doença psiquiátrica ou distúrbios do sono (N=20)
4. Pessoas com IMC 18,5 - 25kg/m2 e sem doença psiquiátrica ou distúrbios do sono (N=20)

Critério de exclusão:

• Os participantes que tomam suplementos orais de melatonina são excluídos se a pausa for considerada inadequada.

Procedimento do estudo:

Os participantes visitarão a clínica duas vezes. Entre as visitas, os participantes coletarão amostras biológicas e dados relevantes para a compreensão dos ritmos circadianos durante um período de 2 dias. Além disso, os participantes usarão acelerômetros e monitores contínuos de glicose (CGMs) por um total de 8 dias.

Visita clínica 1:

Durante a primeira visita clínica, uma bateria de teste curta (<10 min) será administrada. Isso inclui testes de função de marcha, força de preensão manual e equilíbrio. Além disso, peso, altura, circunferência da cintura e do quadril e composição corporal (por bioimpedância) são medidos. Após os testes, um pequeno questionário é aplicado.

Por fim, sensores usados ​​no corpo (acelerômetros e CGMs) são montados e o participante recebe instruções completas sobre como registrar a ingestão alimentar e realizar amostragem biológica (amostras de cabelo e saliva). Os dois dias de amostragem serão, quando possível, colocados imediatamente após a visita clínica 1 e pelo menos dentro de 5 dias.

Testes em casa:

Durante os dias 1 e 2 do teste, os participantes coletarão amostras de saliva ~ 6 vezes (dependendo da hora de dormir) por dia e amostras de cabelo 4 vezes por dia e registrarão sua temperatura corporal e ingestão de alimentos dietéticos (consulte "coleta de dados" abaixo). Os participantes receberão diariamente visitas domiciliares do gerente do projeto. Se possível, as visitas serão agendadas por volta do meio-dia para ajudar os participantes com a amostragem do meio-dia. As visitas estão programadas para durar menos de 20 minutos. Durante as visitas, o gerente do projeto administrará um breve questionário sobre o uso de dispositivos de mídia e a exposição à luz do ambiente de sono.

Visita clínica 2:

Após os dois dias de amostragem, os participantes se encontrarão novamente na clínica. Durante esta visita, são entregues os restantes equipamentos de teste e amostras. Em seguida, o paciente preenche o Questionário Matutino-Venegreiro (MEQ). Além disso, o líder do teste realizará uma breve entrevista (~10 min) na qual os participantes são solicitados a avaliar sua experiência. Caso o participante não tenha sido rastreado para apneia do sono recentemente (<6 meses), será agendado um horário para monitoramento respiratório do sono.

Tratamento e análise de dados:

Os dados serão hospedados e tratados de acordo com as leis e regulamentos dinamarqueses. Todos os arquivos de dados serão mantidos por 5 anos após a conclusão do estudo e posteriormente anonimizados ou excluídos.

Estatisticas:

Distúrbios no ritmo circadiano serão analisados ​​por análises multiníveis longitudinais comparando os achados entre os grupos de estudo (IMC >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, com e sem doença mental) ajustados para sexo e idade. Associações entre variáveis ​​reguladas pelo ritmo circadiano (hormônios, temperatura, níveis de glicose e expressão gênica) serão investigadas por análise correlacional.

Cálculo de potência:

Sendo de natureza exploratória, não há dados suficientes para realizar um cálculo de poder sincero. No entanto, estudos recentes detectaram diferenças significativas na expressão do gene relógio entre pessoas com e sem distúrbios do sono com 14 a 20 pessoas em cada grupo de estudo (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu e Zhou, 2019).

Informações de registros de pacientes:

Após a assinatura do consentimento, os diários do paciente serão revisados ​​para obter informações sobre idade, sexo, status socioeconômico, status de medicação e presença de diagnósticos psiquiátricos (bipolar, esquizofrenia e depressão), histórico de medicamentos e prevalência de doenças relacionadas à obesidade.

Financiamento e seguro:

Este é um projeto de pesquisa iniciado por um investigador. O Projeto recebeu 913.000 kr.- da Region Syddanmarks pulje para Fri og Strategisk Forskning 2021 para cobrir despesas correntes. Os fundos do estudo são colocados em uma conta dedicada e o número da conta foi divulgado ao Comitê Regional de Ética em Pesquisa em Saúde do sul da Dinamarca. Os investigadores ou o Departamento de Medicina do University Hospital South West Jutland não têm ganhos financeiros em relação ao estudo e não têm conflito de interesses que possa ser percebido como prejudicial à imparcialidade deste estudo. Os pacientes não receberão pagamento, mas o reembolso das despesas de viagem pode ser feito.

Efeitos colaterais, riscos e complicações:

O estudo é projetado para minimizar a inconveniência, empregando uma lista relativamente curta de resultados que requerem o envolvimento ativo do participante. Além disso, as cargas de trabalho dos participantes são minimizadas por meio do uso de soluções digitais. Os participantes não são obrigados a gravar diários de sono ou alimentação e não precisam pesar alimentos, pois são registrados por câmera digital.

Não há riscos conhecidos associados ao presente procedimento do estudo. Os participantes são informados sobre o desconforto potencial ao arrancar os cabelos ou ao montar o CGM e que alguns podem ter uma qualidade de sono pior ao dormir com o instrumento CRM. Os participantes são encorajados a relatar quaisquer eventos adversos experimentados durante ou após o procedimento do estudo. Em caso de lesão, o participante é instruído a relatar seu caso ao esquema nacional dinamarquês de compensação do paciente (http://www.patientforsikringen.dk), também vinculado nas informações do participante.

Perspectivas

Dados comparativos sobre grupos de pacientes com doenças mentais, obesidade e distúrbios circadianos podem ajudar a elucidar a associação entre essas doenças. Se os distúrbios circadianos são mais pronunciados em pessoas com obesidade e esquizofrenia ou transtorno bipolar, em comparação com pessoas com obesidade e sem doença mental, isso destaca a necessidade de tratamento eficaz na normalização dos padrões de sono nesses grupos de pacientes.