Slaap, obesitas en psychische aandoeningen - biologische markers voor de evaluatie van circadiane ritmiek (SOMBER)

Achtergrond

Obesitas (30 ≥ kg/m2) is wereldwijd een groot gezondheidsprobleem. Obesitas wereldwijd is sinds 1975 bijna verdrievoudigd (WHO, 2021) en zal naar verwachting in de hele westerse samenleving blijven toenemen (OESO, 2017).

Obesitas verhoogt het risico op diabetes type 2 (T2D), obstructieve slaapapneu (OSA), niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), hypertensie, osteoartritis, polycysteus ovariumsyndroom en verschillende andere aandoeningen (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo, & Anton, 2016). De mortaliteit is significant verhoogd en een persoon met obesitas van klasse III (BMI > 40 kg/m2) zal naar verwachting tien jaar korter leven dan een persoon met een normaal gewicht van dezelfde leeftijd (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Mensen met obesitas hebben meer ziekteverzuim, ervaren sociale nadelen (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) en rapporteren over het algemeen een slechtere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in vergelijking met niet-obese mensen (Kolotkin & Andersen, 2017).

Obesitas en psychische aandoeningen:

Geestesziekte wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op obesitas. Obesitas komt ongeveer twee tot drie keer vaker voor bij mensen met respectievelijk een bipolaire stoornis en een schizofreniespectrumstoornis dan bij mensen zonder psychische aandoening (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat, & Blanca, 2008). Veel veelgebruikte antipsychotica veroorzaken gewichtstoename met een grootte variërend van neutraal in sommige geneesmiddelen tot +5,3 kg in olanzapine (Vancampfort et al., 2015). Door antipsychotica veroorzaakte gewichtsveranderingen zijn afhankelijk van de onderliggende ziekte (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Veel psychische aandoeningen worden in verband gebracht met een hogere calorie-inname, een slechtere voedselkwaliteit (Manu et al., 2015) en een lager niveau van fysieke activiteit (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Obesitas, psychische aandoeningen en circadiane stoornissen:

Het menselijk lichaam past cellulaire, fysiologische en gedragsritmes aan de 24-uurs lichtcyclus aan. Het verstoren van de normale circadiane ritmes heeft dramatische gevolgen voor veel gezondheidsproblemen, variërend van hart- en vaatziekten tot kanker (Morris, Purvis, Hu, & Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley, & Motta, 2014). Een slaappatroon dat overeenstemt met het dagritme is cruciaal voor het behoud van een normaal lichaamsgewicht. Onsamenhangend slapen met de door het circadiaans gedefinieerde slaapuren wordt dus onafhankelijk geassocieerd met overgewicht en obesitas, waardoor het relatieve risico met respectievelijk 31% en 96% toeneemt (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth, & Swerdlow, 2014). Bij mensen met schizofrenie en bipolaire stoornissen zijn bijna alle metingen van slaapkwaliteit en fysiologische slaappatronen verstoord, zelfs wanneer hun ziekte als goed behandeld wordt beschouwd (Meyer et al., 2020).

In menselijke cellen zijn circadiane klokken samengesteld uit een reeks eiwitten die zelfvoorzienende circadiane oscillaties genereren door middel van positieve en negatieve transcriptionele/translationele feedbackloops. De menselijke circadiane klok omvat een reeks 'klokgenen'. Bijvoorbeeld: de 'periode'-genen (per1 en per2) maken beide deel uit van de circadiane feedbacklus. Muizenmodellen die per 1/2 zijn uitgeschakeld, missen volledig een dagritme en komen meer aan na een vetrijk dieet (Dallmann & Weaver, 2010). Ontregeling van per1-, per2- en andere klokgenen is in verband gebracht met psychiatrische stoornissen, waaronder depressie, schizofrenie en bipolaire stoornissen (Charrier, Olliac, Roubertoux, & Tordjman, 2017).

Al met al kunnen verstoringen in het klokgen en hormonale ritmiek een belangrijke link zijn tussen psychische aandoeningen, slaapstoornissen en obesitas. Slaapstoornissen zijn mogelijk behandelbaar. Dienovereenkomstig zou herstel van slaappatronen een mogelijk doelwit kunnen zijn om gewichtstoename en obesitas bij deze groep patiënten te voorkomen.

Studiedoel:

Om biologische markers van een verstoord circadiaans ritme te evalueren bij mensen met obesitas en schizofrenie of bipolaire stoornis.

Algemene hypothesen:

Mensen met obesitas en schizofrenie of bipolaire stoornis hebben verstoorde circadiane ritmes in vergelijking met controles zonder geestesziekte.

methoden

Studie opzet:

Dit zal een single-center case-control studie zijn met herhaalde metingen.

Studiepopulatie:

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit vier groepen:

1. Mensen met BMI > 30 kg/m2 en schizofreniespectrumstoornis (N=20)
2. Mensen met BMI > 30 kg/m2 en bipolaire spectrumstoornis (N=20)
3. Mensen met BMI > 30 kg/m2 zonder psychiatrische ziekte of slaapstoornissen (N=20)
4. Mensen met een BMI van 18,5 - 25 kg/m2 en geen psychiatrische ziekte of slaapstoornissen (N=20)

Uitsluitingscriterium:

• Deelnemers die orale supplementen van melatonine gebruiken, worden uitgesloten als pauzeren ongepast wordt geacht.

Studieprocedure:

Deelnemers bezoeken de clinic twee keer. Tussen de bezoeken door verzamelen de deelnemers biologische monsters en gegevens die relevant zijn voor het begrijpen van circadiane ritmes gedurende een periode van 2 dagen. Daarnaast zullen de deelnemers in totaal 8 dagen versnellingsmeters en continue glucosemonitors (CGM's) dragen.

Klinisch bezoek 1:

Tijdens het eerste klinische bezoek wordt een korte (<10 min) testbatterij toegediend. Dit omvat tests van de loopfunctie, handgreepkracht en balans. Daarnaast worden gewicht, lengte, taille- en heupomtrek en lichaamssamenstelling (door bio-impedantie) gemeten. Na de tests wordt een korte vragenlijst afgenomen.

Ten slotte worden op het lichaam gedragen sensoren (versnellingsmeters en CGM's) gemonteerd en krijgt de deelnemer grondige instructies over het registreren van de inname via de voeding en het uitvoeren van biologische bemonstering (haar- en speekselmonsters). De twee bemonsteringsdagen worden, indien mogelijk, onmiddellijk na klinisch bezoek 1 en in ieder geval binnen 5 dagen geplaatst.

Thuis testen:

Tijdens testdag 1 en 2 verzamelen de deelnemers ongeveer 6 keer speekselmonsters (afhankelijk van bedtijd) per dag en haarmonsters 4 keer per dag en registreren ze hun lichaamstemperatuur en voedselinname via de voeding (zie "gegevensverzameling" hieronder). De deelnemers krijgen dagelijks huisbezoeken van de projectleider. Indien mogelijk worden de bezoeken rond het middaguur gepland om de deelnemers te helpen bij het nemen van monsters op de middag. Bezoeken zijn gepland om <20 minuten te duren. Tijdens bezoeken zal de projectmanager een korte vragenlijst afnemen over het gebruik van media-apparaten en blootstelling aan licht in de slaapomgeving.

Klinisch bezoek 2:

Na de twee meetdagen ontmoeten de deelnemers elkaar weer op de clinic. Tijdens dit bezoek worden de resterende testapparatuur en monsters overhandigd. Daarna vult de patiënt de Morningness-Avondness Questionnaire (MEQ) in. Daarnaast zal de testleider een kort interview houden (~10 min) waarin deelnemers wordt gevraagd hun ervaring te beoordelen. Als de deelnemer recent (<6 maanden) niet is gescreend op slaapapneu, wordt er een tijd ingepland voor ademhalingsslaapmonitoring.

Gegevensverwerking en analyses:

Gegevens worden gehost en behandeld in overeenstemming met de Deense wet- en regelgeving. Alle gegevensbestanden worden gedurende 5 jaar na het einde van de studie bewaard en vervolgens geanonimiseerd of verwijderd.

Statistieken:

Verstoringen in het circadiane ritme zullen worden geanalyseerd door middel van longitudinale analyses op meerdere niveaus, waarbij bevindingen tussen onderzoeksgroepen (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, met en zonder psychische aandoening) worden vergeleken, gecorrigeerd voor geslacht en leeftijd. Associaties tussen circadiaans gereguleerde variabelen (hormonen, temperatuur, glucosespiegels en genexpressie) zullen worden onderzocht door middel van correlationele analyse.

Vermogensberekening:

Omdat het verkennend van aard is, zijn er onvoldoende gegevens om een ​​openhartige vermogensberekening uit te voeren. Recente studies ontdekten echter significante verschillen in klokgenexpressie tussen mensen met en zonder slaapstoornissen, met 14 tot 20 mensen in elke onderzoeksgroep (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu, & Zhou, 2019).

Informatie uit patiëntenregistraties:

Nadat de toestemming is ondertekend, worden patiëntenjournalen beoordeeld op informatie over leeftijd, geslacht, sociaaleconomische status, medicatiestatus en de aanwezigheid van psychiatrische diagnoses (bipolair, schizofrenie en depressie), medicatiegeschiedenis en prevalentie van aan obesitas gerelateerde ziekten.

Financiering en verzekering:

Dit is een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoeksproject. Het project ontving 913.000 kr.- van Region Syddanmarks pulje voor Fri og Strategisk Forskning 2021 om de lopende kosten te dekken. Studiegelden worden op een speciale rekening geplaatst en het rekeningnummer is verspreid onder de Regionale Commissie voor Gezondheidsonderzoeksethiek voor Zuid-Denemarken. De onderzoekers of de afdeling Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis Zuidwest-Jutland hebben geen financieel gewin met betrekking tot de studie en hebben geen belangenverstrengeling die zou kunnen worden gezien als afbreuk doen aan de onpartijdigheid van deze studie. De patiënten krijgen geen vergoeding, maar reiskosten kunnen worden vergoed.

Bijwerkingen, risico's en complicaties:

De studie is ontworpen om het ongemak te minimaliseren door een relatief korte lijst van resultaten te gebruiken die actieve betrokkenheid van de deelnemers vereisen. Bovendien wordt de werklast van deelnemers geminimaliseerd door het gebruik van digitale oplossingen. Deelnemers hoeven geen slaap- of eetdagboeken bij te houden en hoeven geen etenswaren te wegen, aangezien deze worden opgenomen met een digitale camera.

Er zijn geen bekende risico's verbonden aan de huidige studieprocedure. Deelnemers worden geïnformeerd over mogelijk ongemak bij het plukken van haren of bij het monteren van de CGM en dat sommigen een slechtere slaapkwaliteit kunnen ervaren wanneer ze slapen met het CRM-instrument. Deelnemers worden aangemoedigd om eventuele bijwerkingen die tijdens of na de studieprocedure zijn ervaren, te melden. In geval van letsel wordt de deelnemer geïnstrueerd om zijn zaak te melden bij het Deense nationale patiëntencompensatiestelsel (http://www.patientforsikringen.dk), waarnaar ook wordt verwezen in de deelnemersinformatie.

Perspectieven

Vergelijkende gegevens over patiëntengroepen die zich presenteren met psychische aandoeningen, obesitas en circadiane stoornissen kunnen helpen om het verband tussen deze ziekten op te helderen. Als circadiane stoornissen meer uitgesproken zijn bij mensen met obesitas en schizofrenie of bipolaire stoornis, in vergelijking met mensen met obesitas en geen psychische aandoening, benadrukt dit de noodzaak van een behandeling die effectief is in het normaliseren van slaappatronen in deze patiëntengroepen.