Søvn, fedme og psykisk sygdom - biologiske markører til evaluering af døgnrytme (SOMBER)

Baggrund

Fedme (30 ≥ kg/m2) er en stor global sundhedsudfordring. Fedme på verdensplan er næsten tredoblet siden 1975 (WHO, 2021) og forventes at fortsætte med at stige i hele det vestlige samfund (OECD, 2017).

Fedme øger risikoen for type-2 diabetes (T2D), obstruktiv søvnapnø (OSA), ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), hypertension, slidgigt, polycystisk ovariesyndrom og flere andre tilstande (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo, & Anton, 2016). Dødeligheden er signifikant øget, og en person med klasse III fedme (BMI > 40 kg/m2) forventes at leve ti år kortere end en normalvægtig person på samme alder (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Mennesker med overvægt har flere sygedage, oplever sociale ulemper (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) og rapporterer en samlet set dårligere sundhedsrelateret livskvalitet sammenlignet med ikke-overvægtige (Kolotkin & Andersen, 2017).

Fedme og psykisk sygdom:

Psykisk sygdom er forbundet med øget risiko for fedme. Fedme er cirka to og tre gange så udbredt hos personer med bipolar lidelse og skizofrenispektrumforstyrrelse sammenlignet med personer uden psykisk sygdom, henholdsvis (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat, & Blanca, 2008). Mange almindeligt anvendte antipsykotiske lægemidler inducerer vægtøgning med en størrelsesorden fra neutral i nogle lægemidler til +5,3 kg i olanzapin (Vancampfort et al., 2015). Antipsykotisk-inducerede vægtændringer afhænger af den underliggende sygdom (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Mange psykiske sygdomme er forbundet med højere kalorieindtag, dårligere fødevarekvalitet (Manu et al., 2015) og lavere niveauer af fysisk aktivitet (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Fedme, psykisk sygdom og døgnrytmeforstyrrelser:

Den menneskelige krop tilpasser cellulære, fysiologiske og adfærdsmæssige rytmer til den 24-timers lyscyklus. At forstyrre de normale døgnrytmer har dramatiske konsekvenser for mange helbredsproblemer lige fra hjerte-kar-sygdomme til kræft (Morris, Purvis, Hu, & Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley, & Motta, 2014). Et søvnmønster i overensstemmelse med døgnrytmen er afgørende for at opretholde normal kropsvægt. At sove usammenhængende med de døgndefinerede søvntimer forbinder således uafhængigt med overvægt og fedme, hvilket øger den relative risiko med henholdsvis 31 % og 96 % (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth, & Swerdlow, 2014). Hos mennesker med skizofreni og bipolære lidelser er næsten alle mål for søvnkvalitet og fysiologiske søvnmønstre forstyrret, selv når deres sygdom anses for at være velbehandlet (Meyer et al., 2020).

I menneskelige celler er døgn-ure sammensat af et sæt proteiner, der genererer selvopretholdende døgn-oscillation gennem positive og negative transkriptionelle/translationelle feedback-sløjfer. Det menneskelige døgnur omfatter en række 'urgener'. For eksempel: 'Periode'-generne (per1 og per2) er begge dele af den cirkadiske feedback-loop. Musemodeller, der er slået ud for per 1/2, mangler fuldstændig en daglig rytme og tager mere på i vægt efter en kost med højt fedtindhold (Dallmann & Weaver, 2010). Dysregulering af per1, per2 og andre urgener er blevet forbundet med psykiatriske lidelser, herunder depression, skizofreni og bipolære lidelser (Charrier, Olliac, Roubertoux, & Tordjman, 2017).

Alt i alt kan forstyrrelser i ur-gen og hormonel rytmicitet være en vigtig sammenhæng mellem mental sygdom, søvnforstyrrelser og fedme. Søvnforstyrrelser kan potentielt behandles. Følgelig kan genoprettelse af søvnmønstre være et muligt mål for at forhindre vægtøgning og fedme hos denne gruppe patienter.

Studiemål:

At evaluere biologiske markører for forstyrret døgnrytme hos mennesker med fedme og skizofreni eller bipolar lidelse.

Overordnede hypoteser:

Mennesker med fedme og skizofreni eller bipolar lidelse har forstyrret døgnrytme sammenlignet med kontroller uden psykisk sygdom.

Metoder

Studere design:

Dette vil være et enkelt-center case-kontrol studie med gentagne foranstaltninger.

Undersøgelsespopulation:

Undersøgelsespopulationen vil bestå af fire grupper:

1. Personer med BMI > 30 kg/m2 og skizofrenispektrumforstyrrelse (N=20)
2. Personer med BMI > 30 kg/m2 og bipolar spektrum lidelse (N=20)
3. Personer med BMI > 30 kg/m2 uden psykiatrisk sygdom eller søvnforstyrrelser (N=20)
4. Personer med BMI 18,5 - 25 kg/m2 og ingen psykiatrisk sygdom eller søvnforstyrrelser (N=20)

Eksklusionskriterium:

• Deltagere, der tager orale tilskud af melatonin, er udelukket, hvis pause anses for upassende.

Undersøgelsesprocedure:

Deltagerne vil besøge klinikken to gange. Mellem besøgene vil deltagerne indsamle biologiske prøver og data, der er relevante for at forstå døgnrytmer over en 2-dages periode. Derudover vil deltagerne bære accelerometre og kontinuerlige glukosemonitorer (CGM'er) i i alt 8 dage.

Klinisk besøg 1:

Under det første kliniske besøg vil et kort (<10 min) testbatteri blive administreret. Dette inkluderer test af gangfunktion, håndgrebsstyrke og balance. Derudover måles vægt, højde, talje- og hofteomkreds og kropssammensætning (ved bioimpedans). Efter test afgives et kort spørgeskema.

Til sidst monteres kropsbårne sensorer (accelerometre og CGM'er), og deltageren får grundig instruktion i, hvordan man registrerer kostindtaget og udfører biologisk prøvetagning (hår- og spytprøver). De to prøveudtagningsdage vil, når det er muligt, blive placeret umiddelbart efter klinisk besøg 1 og mindst inden for 5 dage.

Test hjemme:

Under testdag 1 og 2 vil deltagerne indsamle spytprøver ~6 gange (afhængigt af sengetid) om dagen og hårprøver 4 gange om dagen og registrere deres kropstemperatur og diætindtag (se "dataindsamling" nedenfor). Deltagerne vil hver dag modtage hjemmebesøg af projektlederen. Hvis det er muligt, vil der blive planlagt besøg omkring middag for at hjælpe deltagerne med prøveudtagning midt på dagen. Besøg er planlagt til at tage <20 minutter. Under besøgene vil projektlederen administrere et kort spørgeskema om brug af medieenheder og lyseksponering i søvnmiljøet.

Klinisk besøg 2:

Efter de to prøveudtagningsdage mødes deltagerne igen på klinikken. Under dette besøg udleveres resterende testudstyr og prøver. Bagefter udfylder patienten Morgen-aften-spørgeskemaet (MEQ). Derudover vil testlederen udføre et kort interview (~10 min), hvor deltagerne bliver bedt om at vurdere deres oplevelse. Hvis deltageren ikke er blevet screenet for søvnapnø for nylig (<6 måneder), vil der blive planlagt et tidspunkt for respiratorisk søvnovervågning.

Datahåndtering og analyser:

Data vil blive hostet og håndteret i overensstemmelse med dansk lov og regulering. Alle datafiler vil blive opbevaret i 5 år efter undersøgelsens konklusion og efterfølgende anonymiseret eller slettet.

Statistikker:

Forstyrrelser i døgnrytmen vil blive analyseret ved multi-level longitudinelle analyser, der sammenligner resultater mellem undersøgelsesgrupper (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, med og uden psykisk sygdom) justeret for køn og alder. Forbindelser mellem døgnregulerede variabler (hormoner, temperatur, glukoseniveauer og genekspression) vil blive undersøgt ved korrelationsanalyse.

Effektberegning:

Da det er eksplorativt i naturen, er der utilstrækkelige data til at udføre en ærlig effektberegning. Nylige undersøgelser påviste imidlertid signifikante forskelle i ur-genekspression mellem mennesker med og uden søvnforstyrrelser med 14 til 20 personer i hver undersøgelsesgruppe (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu, & Zhou, 2019).

Oplysninger fra patientregistre:

Efter at samtykke er underskrevet, vil patientjournaler blive gennemgået for information om alder, køn, socioøkonomisk status, medicinstatus og tilstedeværelsen af ​​psykiatriske diagnoser (bi-polar, skizofreni og depression), medicinhistorie og fedme-relateret sygdomsprævalens.

Finansiering og forsikring:

Dette er et investigator-initieret forskningsprojekt. Projektet modtog 913.000 kr.- fra Region Syddanmarks Pulje til Fri og Strategisk Forskning 2021 til dækning af løbende udgifter. Studiemidler placeres på en dedikeret konto og kontonummeret er videregivet til Regional Udvalg for Sundhedsforskningsetisk Syddanmark. Efterforskerne eller Medicinsk Afdeling, Sydvestjyllands Universitetshospital har ingen økonomisk gevinst i forbindelse med undersøgelsen og har ingen interessekonflikt, der kan opfattes som en forringelse af denne undersøgelses upartiskhed. Patienterne modtager ikke betaling, men der kan godtgøres rejseudgifter.

Bivirkninger, risici og komplikationer:

Undersøgelsen er designet til at minimere ulejligheden ved at anvende en relativ kort liste over resultater, der kræver aktiv deltagerinvolvering. Desuden minimeres deltagernes arbejdsbyrde ved brug af digitale løsninger. Deltagerne er ikke forpligtet til at optage søvn- eller maddagbøger og behøver ikke at veje madvarer, da disse optages med digitalkamera.

Der er ingen kendte risici forbundet med den nuværende undersøgelsesprocedure. Deltagerne informeres om potentielt ubehag ved hårplukning eller ved montering af CGM, og at nogle kan opleve dårligere søvnkvalitet, når de sover med CRM-instrumentet. Deltagerne opfordres til at rapportere alle uønskede hændelser, der er oplevet under eller efter undersøgelsesproceduren. I tilfælde af skade pålægges deltageren at anmelde sin sag til den danske patienterstatning (http://www.patientforsikringen.dk), også linket i deltagerinformationen.

Perspektiver

Sammenlignende data om patientgrupper med psykiske sygdomme, fedme og døgnrytmeforstyrrelser kan hjælpe med at belyse sammenhængen mellem disse sygdomme. Hvis døgnrytmeforstyrrelser er mere udtalte hos personer med fedme og skizofreni eller bipolar lidelse sammenlignet med personer med overvægt og ingen psykisk sygdom, fremhæver dette behovet for behandling, der er effektiv til at normalisere søvnmønstre i disse patientgrupper.