Alvás, elhízás és mentális betegségek – Biológiai markerek a cirkadián ritmus értékeléséhez (SOMBER)

Háttér

Az elhízás (30 ≥ kg/m2) jelentős globális egészségügyi kihívás. Az elhízás világszerte csaknem megháromszorozódott 1975 óta (WHO, 2021), és az előrejelzések szerint a nyugati társadalomban tovább fog növekedni (OECD, 2017).

Az elhízás növeli a 2-es típusú cukorbetegség (T2D), az obstruktív alvási apnoe (OSA), az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), a magas vérnyomás, az osteoarthritis, a policisztás petefészek-szindróma és számos egyéb állapot kockázatát (George et al., 2018; Luque -Ramirez és munkatársai, 2014; Mainous, Tanner, Jo és Anton, 2016). A mortalitás jelentősen megnő, és a III. osztályú elhízással küzdő (BMI > 40 kg/m2) az előrejelzések szerint tíz évvel rövidebb ideig él, mint egy azonos korú normál testsúlyú személy (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire és Hoerger, 2010). Az elhízott embereknek több napos betegszabadságuk van, szociális hátrányokat szenvednek el (Hernaes, Andersen, Norheim és Vage, 2015), és általánosságban gyengébb egészséggel összefüggő életminőségről számolnak be a nem elhízottakhoz képest (Kolotkin és Andersen, 2017).

Elhízás és mentális betegségek:

A mentális betegségek az elhízás fokozott kockázatával járnak. Az elhízás körülbelül kétszer-háromszor gyakoribb a bipoláris zavarban és a skizofrénia spektrumzavarban szenvedőknél, mint a mentális betegségben nem szenvedőknél (Annamalai, Kosir és Tek, 2017; Chao, Wadden és Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat és Blanca, 2008). Sok gyakran használt antipszichotikus gyógyszer súlygyarapodást indukál, amelynek mértéke egyes gyógyszerek semlegestől az olanzapin +5,3 kg-ig terjed (Vancamfort és mtsai, 2015). Az antipszichotikumok által kiváltott súlyváltozások az alapbetegségtől függenek (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle és Stip, 2012). Sok mentális betegség magasabb kalóriabevitellel, gyengébb élelmiszerminőséggel (Manu et al., 2015) és alacsonyabb fizikai aktivitással (Schuch és mtsai, 2017; Vancampfort és mtsai, 2017) társul.

Elhízás, mentális betegségek és cirkadián zavarok:

Az emberi test a sejtszintű, fiziológiai és viselkedési ritmusokat a 24 órás fényciklushoz igazítja. A normál cirkadián ritmus megzavarása drámai következményekkel jár számos egészségügyi problémára, a szív- és érrendszeri betegségektől a rákig (Morris, Purvis, Hu és Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley és Motta, 2014). A napi ritmussal összhangban lévő alvási minta kulcsfontosságú a normál testsúly fenntartásához. A cirkadián által meghatározott alvási órákkal inkoherens alvás tehát egymástól függetlenül társul a túlsúllyal és az elhízással, ami 31%-kal, illetve 96%-kal növeli a relatív kockázatot (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth és Swerdlow, 2014). A skizofréniában és bipoláris zavarban szenvedő betegeknél az alvásminőség és a fiziológiás alvási minták szinte minden mutatója zavart szenved, még akkor is, ha betegségüket jól kezeltnek tekintik (Meyer et al., 2020).

Az emberi sejtekben a cirkadián órák olyan fehérjék halmazából állnak, amelyek önfenntartó cirkadián oszcillációt generálnak pozitív és negatív transzkripciós/transzlációs visszacsatolási hurkon keresztül. Az emberi cirkadián óra egy sor „óragént” foglal magában. Például: A „Period” gének (per1 és per2) a cirkadián visszacsatolási hurok részei. Azok az egérmodellek, amelyeket félévente kiütöttek, teljesen hiányzik a napi ritmusból, és több súlyt híznak a magas zsírtartalmú étrend után (Dallmann és Weaver, 2010). A per1, per2 és más óragének diszregulációját pszichiátriai rendellenességekkel, köztük depresszióval, skizofréniával és bipoláris zavarokkal hozták összefüggésbe (Charrier, Olliac, Roubertoux és Tordjman, 2017).

Összességében az óragén és a hormonális ritmus zavara fontos kapcsolat lehet a mentális betegségek, az alvászavarok és az elhízás között. Az alvászavarok potenciálisan kezelhetők. Ennek megfelelően az alvási szokások helyreállítása lehet egy lehetséges cél a súlygyarapodás és az elhízás megelőzésére ebben a betegcsoportban.

Tanulmányi cél:

A zavart cirkadián ritmus biológiai markereinek értékelése elhízott, skizofrén vagy bipoláris zavarban szenvedőknél.

Általános hipotézisek:

Az elhízásban, skizofréniában vagy bipoláris zavarban szenvedő emberek cirkadián ritmusa megzavart a mentális betegségben nem szenvedő kontrollokhoz képest.

Mód

Dizájnt tanulni:

Ez egy egyközpontú eset-kontroll vizsgálat lesz, ismételt intézkedésekkel.

Tanulmányi népesség:

A vizsgált populáció négy csoportból áll majd:

1. 30 kg/m2 feletti BMI-vel és skizofrénia spektrum zavarral rendelkezők (N=20)
2. Emberek, akiknek BMI > 30 kg/m2 és bipoláris spektrum zavar (N=20)
3. 30 kg/m2-nél nagyobb BMI-vel rendelkező emberek pszichiátriai betegség vagy alvászavar nélkül (N=20)
4. 18,5-25 kg/m2 BMI-vel rendelkező emberek, akiknek nincs pszichiátriai betegségük vagy alvászavaruk (N=20)

Kizárási feltétel:

• Az orális melatonint szedő résztvevők kizárásra kerülnek, ha a szünetet nem tartják megfelelőnek.

Tanulmányi eljárás:

A résztvevők két alkalommal látogatják meg a klinikát. A látogatások között a résztvevők biológiai mintákat és adatokat gyűjtenek a cirkadián ritmus megértéséhez 2 napos időszak alatt. Ezenkívül a résztvevők gyorsulásmérőt és folyamatos glükózmonitort (CGM) viselnek összesen 8 napig.

1. klinikai vizit:

Az első klinikai látogatás során egy rövid (<10 perc) tesztelem kerül beadásra. Ez magában foglalja a járási funkció, a markolat erőssége és az egyensúly vizsgálatát. Ezenkívül mérik a súlyt, a magasságot, a derék- és csípőkörfogatot és a testösszetételt (bioimpedancia alapján). A tesztek után egy rövid kérdőívet adunk ki.

Végül a testen viselt érzékelőket (gyorsulásmérőket és CGM-eket) szerelnek fel, és a résztvevőt alapos eligazítást kapnak a táplálékfelvétel rögzítéséhez és a biológiai mintavételhez (haj- és nyálminta). A két mintavételi napot lehetőség szerint közvetlenül az 1. klinikai vizit után kell elvégezni, de legalább 5 napon belül.

Otthoni tesztelés:

Az 1. és 2. tesztnap során a résztvevők kb. 6-szor nyálmintát gyűjtenek (a lefekvéstől függően) és hajmintát naponta 4-szer, és rögzítik testhőmérsékletüket és táplálékfelvételüket (lásd alább az „adatgyűjtés” részt). A résztvevők minden nap otthonlátogatást kapnak a projektmenedzsertől. Ha lehetséges, a látogatásokat dél körül ütemezzük, hogy segítsük a résztvevőket a napközi mintavételben. A látogatások a tervek szerint kevesebb mint 20 percig tartanak. A látogatások során a projektmenedzser egy rövid kérdőívet ad ki a médiaeszközök használatáról és az alvási környezet fényexpozíciójáról.

2. klinikai látogatás:

A két mintavételi napot követően a résztvevők ismét a klinikán találkoznak. A látogatás során a fennmaradó vizsgálóberendezéseket és mintákat adják át. Ezt követően a beteg kitölti a Reggeli-Esti Kérdőívet (MEQ). Ezenkívül a tesztvezető rövid interjút készít (~10 perc), amelyben a résztvevőket megkérik, hogy értékeljék tapasztalataikat. Ha a résztvevőt a közelmúltban (<6 hónapja) nem szűrték alvási apnoe-szűrésre, akkor időpontot ütemeznek a légzési alvás monitorozására.

Adatkezelés és elemzés:

Az adatok tárolása és kezelése a dán törvényeknek és szabályozásoknak megfelelően történik. Az összes adatfájlt a vizsgálat lezárását követően 5 évig megőrizzük, majd anonimizáljuk vagy töröljük.

Statisztika:

A cirkadián ritmus zavarait többszintű longitudinális elemzésekkel elemezzük, összehasonlítva a vizsgálati csoportok eredményeit (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, mentális betegséggel és anélkül), a nemhez és életkorhoz igazítva. A cirkadián szabályozott változók (hormonok, hőmérséklet, glükózszint és génexpresszió) közötti összefüggéseket korrelációs analízissel vizsgáljuk.

Teljesítmény számítás:

Mivel természeténél fogva feltáró jellegű, nem áll rendelkezésre elegendő adat egy őszinte teljesítmény-számítás elvégzéséhez. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban jelentős különbségeket mutattak ki az óragén-expresszióban az alvászavarral küzdő és nem alvászavaros emberek között, 14-20 emberrel minden egyes vizsgálati csoportban (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu és Zhou, 2019).

Információk a betegnyilvántartásból:

A beleegyezés aláírása után a betegnaplókat áttekintik az életkorra, a nemre, a társadalmi-gazdasági státuszra, a gyógyszeres kezelés állapotára és a pszichiátriai diagnózisok (bipoláris, skizofrénia és depresszió), a gyógyszeres kezelésre és az elhízással kapcsolatos betegségek előfordulására vonatkozó információk tekintetében.

Finanszírozás és biztosítás:

Ez egy kutató által kezdeményezett kutatási projekt. A projekt 913.000 kr.-t kapott a Region Syddanmarks pulje-tól a Fri og Strategisk Forskning 2021-re a működési költségek fedezésére. A tanulmányi pénzeszközöket külön számlán helyezik el, és a számlaszámot eljuttatták a Dél-Dánia Egészségügyi Kutatási Etikai Regionális Bizottságához. A vizsgálóknak vagy a Délnyugat-Jyllandi Egyetemi Kórház Orvostudományi Osztályának nincs anyagi nyeresége a tanulmányból, és nincs olyan összeférhetetlenségük, amely sérti a tanulmány pártatlanságát. A betegek fizetést nem kapnak, de utazási költségtérítésre van lehetőség.

Mellékhatások, kockázatok és szövődmények:

A tanulmányt úgy tervezték meg, hogy minimálisra csökkentse a kellemetlenségeket azáltal, hogy a résztvevők aktív részvételét igénylő eredmények viszonylag rövid listáját alkalmazza. Ezenkívül a digitális megoldások használatával minimálisra csökkentik a résztvevők munkaterhelését. A résztvevőknek nem kell alvás- vagy étkezési naplót rögzíteniük, és nem kell lemérniük az élelmiszereket, mivel ezeket digitális fényképezőgép rögzíti.

A jelenlegi vizsgálati eljáráshoz nem kapcsolódnak ismert kockázatok. A résztvevők tájékoztatást kapnak a szőrszálak kitépése vagy a CGM felszerelésekor tapasztalható kellemetlenségekről, valamint arról, hogy egyesek rosszabb alvásminőséget tapasztalhatnak, amikor a CRM-műszerrel alszanak. A résztvevőket arra biztatjuk, hogy jelentsenek minden, a vizsgálati eljárás során vagy azt követően tapasztalt nemkívánatos eseményt. Sérülés esetén a résztvevőt utasítjuk, hogy jelentse esetét a dán nemzeti betegkompenzációs rendszerben (http://www.patientforsikringen.dk), amely szintén a résztvevői tájékoztatóban található.

Perspektívák

A mentális betegséggel, elhízással és cirkadián zavarokkal küzdő betegcsoportokra vonatkozó összehasonlító adatok segíthetnek tisztázni e betegségek közötti összefüggést. Ha a cirkadián zavarok kifejezettebbek az elhízásban, skizofréniában vagy bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, mint az elhízott és mentális betegségben nem szenvedőknél, ez rávilágít arra, hogy ezekben a betegcsoportokban olyan kezelésre van szükség, amely hatékonyan normalizálja az alvási mintákat.