Sömn, fetma och psykiska sjukdomar - biologiska markörer för utvärdering av dygnsrytmik (SOMBER)

Bakgrund

Fetma (30 ≥ kg/m2) är en stor global hälsoutmaning. Fetma i världen har nästan tredubblats sedan 1975 (WHO, 2021) och förväntas fortsätta att öka i hela det västerländska samhället (OECD, 2017).

Fetma ökar risken för typ 2-diabetes (T2D), obstruktiv sömnapné (OSA), icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), högt blodtryck, artros, polycystiskt ovariesyndrom och flera andra tillstånd (George et al., 2018; Luque -Ramirez et al., 2014; Mainous, Tanner, Jo, & Anton, 2016). Dödligheten ökar signifikant och en person med fetma klass III (BMI > 40 kg/m2) förutspås leva tio år kortare än en normalviktig person i samma ålder (Finkelstein, Brown, Wrage, Allaire, & Hoerger, 2010). Personer med fetma har fler dagars sjukskrivning, upplever sociala nackdelar (Hernaes, Andersen, Norheim, & Vage, 2015) och rapporterar en totalt sett sämre hälsorelaterad livskvalitet jämfört med personer som inte är överviktiga (Kolotkin & Andersen, 2017).

Fetma och psykisk sjukdom:

Psykisk sjukdom är förknippad med ökad risk för fetma. Fetma är ungefär två och tre gånger så vanlig hos personer med bipolära sjukdomar och schizofrenispektrumstörningar jämfört med personer utan psykisk sjukdom respektive (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro , Serrat och Blanca, 2008). Många vanligt använda antipsykotiska läkemedel inducerar viktökning med en storlek som sträcker sig från neutral i vissa läkemedel till +5,3 kg i olanzapin (Vancampfort et al., 2015). Antipsykotiska inducerade viktförändringar beror på den underliggande sjukdomen (Moteshafi, Zhornitsky, Brunelle, & Stip, 2012). Många psykiska sjukdomar är förknippade med högre kaloriintag, sämre matkvalitet (Manu et al., 2015) och lägre nivåer av fysisk aktivitet (Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017).

Fetma, psykisk sjukdom och dygnsstörningar:

Människokroppen anpassar cellulära, fysiologiska och beteendemässiga rytmer till 24-timmars ljuscykeln. Att störa de normala dygnsrytmerna har dramatiska konsekvenser för många hälsoproblem, allt från hjärt-kärlsjukdomar till cancer (Morris, Purvis, Hu, & Scheer, 2016; Stevens, Brainard, Blask, Lockley, & Motta, 2014). Ett sömnmönster som överensstämmer med dygnsrytmen är avgörande för att bibehålla normal kroppsvikt. Att sova osammanhängande med de dygnsdefinierade sömntimmarna associerar alltså oberoende med övervikt och fetma, vilket ökar den relativa risken med 31 % respektive 96 % (McFadden, Jones, Schoemaker, Ashworth, & Swerdlow, 2014). Hos personer med schizofreni och bipolära sjukdomar störs nästan alla mått på sömnkvalitet och fysiologiska sömnmönster, även när deras sjukdom anses välbehandlad (Meyer et al., 2020).

I mänskliga celler är dygnsklockor sammansatta av en uppsättning proteiner som genererar självförsörjande dygnsrytmsvängningar genom positiva och negativa transkriptionella/translationella återkopplingsslingor. Den mänskliga dygnsklockan innefattar en rad "klockgener". Till exempel: 'Period'-generna (per1 och per2) är båda delar av den cirkadiska återkopplingsslingan. Mössmodeller som slagits ut för per 1/2 saknar helt en dygnsrytm och går upp mer i vikt efter en diet med hög fetthalt (Dallmann & Weaver, 2010). Dysreglering av per1, per2 och andra klockgener har kopplats till psykiatriska störningar, inklusive depression, schizofreni och bipolära störningar (Charrier, Olliac, Roubertoux, & Tordjman, 2017).

Sammantaget kan störningar i klockgenen och hormonell rytmicitet vara en viktig länk mellan psykisk sjukdom, sömnstörningar och fetma. Sömnstörningar är potentiellt behandlingsbara. Följaktligen kan återställande av sömnmönster vara ett möjligt mål för att förhindra viktökning och fetma hos denna patientgrupp.

Studiemål:

Att utvärdera biologiska markörer för störd dygnsrytm hos personer med fetma och schizofreni eller bipolär sjukdom.

Övergripande hypoteser:

Personer med fetma och schizofreni eller bipolär sjukdom har störd dygnsrytm jämfört med kontroller utan psykisk sjukdom.

Metoder

Studera design:

Detta kommer att vara en fall-kontrollstudie med ett enda center med upprepade åtgärder.

Studera befolkning:

Studiepopulationen kommer att bestå av fyra grupper:

1. Personer med BMI > 30 kg/m2 och schizofrenispektrumstörning (N=20)
2. Personer med BMI > 30 kg/m2 och bipolär spektrumstörning (N=20)
3. Personer med BMI > 30 kg/m2 utan psykiatrisk sjukdom eller sömnstörningar (N=20)
4. Personer med BMI 18,5 - 25 kg/m2 och ingen psykiatrisk sjukdom eller sömnstörningar (N=20)

Uteslutningskriterium:

• Deltagare som tar orala tillskott av melatonin utesluts om paus bedöms som olämpligt.

Studieprocedur:

Deltagarna kommer att besöka kliniken två gånger. Mellan besöken kommer deltagarna att samla in biologiska prover och data som är relevanta för att förstå dygnsrytmer under en 2-dagarsperiod. Dessutom kommer deltagarna att bära accelerometrar och kontinuerliga glukosmätare (CGM) i totalt 8 dagar.

Kliniskt besök 1:

Under det första kliniska besöket kommer ett kort (<10 min) testbatteri att administreras. Detta inkluderar tester av gångfunktion, handgreppsstyrka och balans. Dessutom mäts vikt, längd, midje- och höftomkrets samt kroppssammansättning (genom bioimpedans). Efter tester administreras ett kort frågeformulär.

Slutligen monteras kroppsburna sensorer (accelerometrar och CGM) och deltagaren får noggrann instruktion i hur man registrerar kostintag och utför biologisk provtagning (hår- och salivprover). De två provtagningsdagarna kommer om möjligt att placeras omedelbart efter kliniskt besök 1 och minst inom 5 dagar.

Tester hemma:

Under testdag 1 och 2 kommer deltagarna att samla salivprover ~6 gånger (beroende på läggtid) per dag och hårprover 4 gånger per dag och registrera sin kroppstemperatur och kostintag (se "datainsamling" nedan). Deltagarna kommer varje dag att få hembesök av projektledaren. Om möjligt kommer besök att planeras runt kl. 12.00 för att hjälpa deltagarna med provtagning mitt på dagen. Besöken är planerade att ta <20 minuter. Under besöken kommer projektledaren att administrera ett kort frågeformulär om användning av mediaenheter och sömnmiljöns ljusexponering.

Kliniskt besök 2:

Efter de två provtagningsdagarna träffas deltagarna igen på kliniken. Under detta besök överlämnas resterande testutrustning och prover. Efteråt fyller patienten i Morgon-Eveningness Questionnaire (MEQ). Dessutom kommer testledaren att utföra en kort intervju (~10 min) där deltagarna ombeds betygsätta sin upplevelse. Om deltagaren inte har screenats för sömnapné nyligen (<6 månader), kommer en tid för respiratorisk sömnövervakning att schemaläggas.

Datahantering och analyser:

Data kommer att lagras och hanteras i enlighet med dansk lag och förordning. Alla datafiler kommer att sparas i 5 år efter studiens slutförande och därefter anonymiseras eller raderas.

Statistik:

Störningar i dygnsrytmen kommer att analyseras genom longitudinella multi-level analyser som jämför resultat mellan studiegrupper (BMI >30 kg/m2, ≤25 kg/m2, med och utan psykisk sjukdom) justerat för kön och ålder. Samband mellan dygnsrytmreglerade variabler (hormoner, temperatur, glukosnivåer och genuttryck) kommer att undersökas genom korrelationsanalys.

Effektberäkning:

Eftersom det är explorativt till sin natur finns det inte tillräckligt med data för att göra en uppriktig effektberäkning. Nya studier upptäckte dock signifikanta skillnader i klockgenuttryck mellan personer med och utan sömnstörningar med 14 till 20 personer i varje studiegrupp (Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Hongyu, & Zhou, 2019).

Information från patientregister:

Efter att samtycke är undertecknat kommer patientjournaler att granskas för information om ålder, kön, socioekonomisk status, läkemedelsstatus och förekomst av psykiatriska diagnoser (bi-polär, schizofreni och depression), medicinhistoria och fetmarelaterad sjukdomsprevalens.

Finansiering och försäkring:

Detta är ett forskarinitierat forskningsprojekt. Projektet fick 913.000 kr.- från Region Syddanmarks Pulje för Fri og Strategisk Forskning 2021 för att täcka löpande utgifter. Studiemedel placeras på ett dedikerat konto och kontonumret har spridits till Regional kommitté för hälsoforskningsetik i Syddanmark. Utredarna eller Medicinska avdelningen, Sydvästjyllands Universitetssjukhus har ingen ekonomisk vinst i studien och har ingen intressekonflikt som skulle kunna uppfattas som inverkan på denna studies opartiskhet. Patienterna får ingen betalning men resekostnader kan ersättas.

Biverkningar, risker och komplikationer:

Studien är utformad för att minimera besvär genom att använda en relativt kort lista över resultat som kräver aktiv deltagares medverkan. Dessutom minimeras deltagarnas arbetsbelastning genom användning av digitala lösningar. Deltagarna behöver inte spela in sömn- eller matdagböcker och behöver inte väga matvaror eftersom dessa spelas in med digitalkamera.

Det finns inga kända risker förknippade med nuvarande studieprocedur. Deltagarna informeras om potentiellt obehag när de plockar hår eller när de monterar CGM och att vissa kan uppleva sämre sömnkvalitet när de sover med CRM-instrumentet. Deltagarna uppmuntras att rapportera alla biverkningar som upplevts under eller efter studieproceduren. I händelse av skada uppmanas deltagarna att rapportera sitt ärende till det danska nationella patientersättningssystemet (http://www.patientforsikringen.dk), även länkat i deltagarinformationen.

Perspektiv

Jämförande data om patientgrupper som uppvisar psykisk sjukdom, fetma och dygnsstörningar kan hjälpa till att belysa sambandet mellan dessa sjukdomar. Om dygnsstörningar är mer uttalade hos personer med fetma och schizofreni eller bipolär sjukdom, jämfört med personer med fetma och ingen psykisk sjukdom, belyser detta behovet av behandling som är effektiv för att normalisera sömnmönster i dessa patientgrupper.