睡眠、肥満、精神疾患 - 概日リズムを評価するための生物学的マーカー (SOMBER)

バックグラウンド

肥満（30 ≥ kg/m2）は、世界的な健康上の大きな課題です。 世界の肥満率は1975年以来3倍近く増加しており(WHO、2021年)、西側社会全体で今後も増加すると予測されている(OECD、2017年)。

肥満は、2 型糖尿病 (T2D)、閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA)、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD)、高血圧、変形性関節症、多嚢胞性卵巣症候群、およびその他のいくつかの疾患のリスクを高めます (George et al., 2018; Luque) -Ramirez et al.、2014; Mainous、Tanner、Jo、および Anton、2016)。 死亡率は大幅に増加し、クラス III の肥満 (BMI > 40kg/m2) の人は、同年齢の正常体重の人よりも 10 年寿命が短いと予測されています (Finkelstein、Brown、Wrage、Allaire、および Hoerger、2010)。 肥満の人は病気休暇の日数が長く、社会的不利益を経験し（Hernaes、Andersen、Norheim、Vage、2015）、非肥満の人に比べて全体的に健康関連の生活の質が低いと報告しています（Kolotkin & Andersen、2017）。

肥満と精神疾患:

精神疾患は肥満のリスク増加と関連しています。 双極性障害および統合失調症スペクトラム障害のある人では、精神疾患のない人と比較して、肥満がそれぞれ約 2 倍および 3 倍蔓延しています (Annamalai, Kosir, & Tek, 2017; Chao, Wadden, & Berkowitz, 2019; Sicras, Rejas, Navarro) 、セラット、ブランカ、2008）。 一般的に使用される抗精神病薬の多くは、一部の薬物では中性からオランザピンでは +5.3 kg までの範囲の体重増加を引き起こします (Vancampfort et al., 2015)。 抗精神病薬による体重変化は基礎疾患によって異なります (Moteshafi、Zhornitsky、Brunelle、および Stip、2012)。 多くの精神疾患は、カロリー摂取量の増加、食事の質の低下（Manu et al., 2015）、身体活動レベルの低下（Schuch et al., 2017; Vancampfort et al., 2017）と関連しています。

肥満、精神疾患、概日リズムの乱れ：

人間の体は、細胞、生理学的、行動のリズムを 24 時間の光サイクルに適応させます。 正常な概日リズムの乱れは、心血管疾患から癌に至るまでの多くの健康上の問題に劇的な影響を及ぼします (Morris、Purvis、Hu、および Scheer、2016; Stevens、Brainard、Blask、Lockley、および Motta、2014)。 日内リズムと一致した睡眠パターンは、正常な体重を維持するために非常に重要です。 したがって、概日周期で定義された睡眠時間と一致しない睡眠は、過体重と肥満と独立して関連しており、相対リスクをそれぞれ 31% と 96% 増加させます (McFadden、Jones、Schoemaker、Ashworth、および Swerdlow、2014)。 統合失調症や双極性障害を持つ人々では、病気が十分に治療されていると考えられている場合でも、睡眠の質と生理学的睡眠パターンのほぼすべての尺度が乱れています(Meyer et al., 2020)。

ヒト細胞の概日時計は、正および負の転写/翻訳フィードバック ループを通じて自立的な概日振動を生成する一連のタンパク質で構成されています。 人間の概日時計には、さまざまな「時計遺伝子」が関係しています。 例: 「Period」遺伝子 (per1 と per2) はどちらも概日フィードバック ループの一部です。 per1/2でノックアウトされたマウスモデルは、日周リズムが完全に欠如しており、高脂肪食後にさらに体重が増加します(Dallmann & Weaver、2010)。 per1、per2、およびその他の時計遺伝子の調節不全は、うつ病、統合失調症、双極性障害などの精神疾患と関連しています (Charrier、Olliac、Roubertoux、および Tordjman、2017)。

時計遺伝子とホルモンのリズムの乱れを総合すると、精神疾患、睡眠障害、肥満との間に重要な関連性がある可能性があります。 睡眠障害は治療できる可能性があります。 したがって、睡眠パターンの回復は、このグループの患者の体重増加と肥満を防ぐための可能性のある目標である可能性があります。

研究の目的:

肥満および統合失調症または双極性障害を持つ人々の概日リズムの乱れの生物学的マーカーを評価する。

全体的な仮説:

肥満と統合失調症または双極性障害のある人は、精神疾患のない対照者と比較して概日リズムが乱れています。

メソッド

研究デザイン:

これは、反復測定を伴う単一施設の症例対照研究になります。

調査対象母集団：

研究対象集団は次の 4 つのグループで構成されます。

1. BMI > 30 kg/m2 および統合失調症スペクトラム障害を持つ人々 (N=20)
2. BMI > 30 kg/m2 および双極性スペクトラム障害のある人 (N=20)
3. BMI > 30 kg/m2 で精神疾患や睡眠障害がない人 (N=20)
4. BMI 18.5 ～ 25kg/m2 で、精神疾患や睡眠障害がない人 (N=20)

除外基準:

• 一時停止が不適切とみなされる場合、メラトニンの経口サプリメントを摂取している参加者は除外されます。

研究手順:

参加者は2回クリニックを訪問します。 訪問の合間に、参加者は 2 日間にわたる概日リズムの理解に関連する生物学的サンプルとデータを収集します。 さらに、参加者は加速度計と連続血糖モニター (CGM) を合計 8 日間装着します。

臨床訪問 1:

最初の臨床訪問中に、短い (10 分未満) テストバッテリーが投与されます。 これには、歩行機能、握力、バランスの検査が含まれます。 さらに、体重、身長、ウエストとヒップの周囲、体組成（生体インピーダンスによる）が測定されます。 テストの後、短いアンケートが実施されます。

最後に、身体に装着するセンサー (加速度計と CGM) が取り付けられ、参加者は食事摂取量の記録と生物学的サンプリング (毛髪と唾液のサンプル) の実行方法について徹底的に指導されます。 2 つのサンプリング日は、可能であれば、臨床訪問 1 の直後、少なくとも 5 日以内に配置されます。

自宅でのテスト:

試験 1 日目と 2 日目の間、参加者は 1 日あたり唾液サンプルを約 6 回（就寝時間に応じて）、毛髪サンプルを 1 日あたり 4 回採取し、体温と食事摂取量を記録します（以下の「データ収集」を参照）。 参加者は毎日、プロジェクトマネージャーからの家庭訪問を受けます。 可能であれば、参加者が日中にサンプリングできるよう、訪問は正午頃に予定されています。 訪問時間は 20 分未満を予定しています。 訪問中に、プロジェクト マネージャーは、メディア デバイスの使用状況と睡眠環境の光への曝露に関する短いアンケートを実施します。

臨床訪問 2:

2 つのサンプリング日の後、参加者は再びクリニックに集まります。 この訪問中に、残りのテスト機器とサンプルが引き渡されます。 その後、患者は朝夕質問票 (MEQ) に記入します。 さらに、テストリーダーは短いインタビュー (約 10 分) を実施し、参加者はその経験を評価するよう求められます。 参加者が最近睡眠時無呼吸症候群の検査を受けていない場合（6 か月未満）、呼吸睡眠モニタリングの時間がスケジュールされます。

データの処理と分析:

データはデンマークの法律および規制に従ってホストされ、処理されます。 すべてのデータ ファイルは研究終了後 5 年間保管され、その後匿名化または削除されます。

統計：

概日リズムの乱れは、性別と年齢で調整された研究グループ（BMI > 30 kg/m2、≦25 kg/m2、精神疾患の有無）間の所見を比較するマルチレベルの縦断分析によって分析されます。 概日調節変数（ホルモン、体温、血糖値、遺伝子発現）間の関連性は、相関分析によって調査されます。

電力の計算:

本質的に探索的であるため、率直な電力計算を行うにはデータが不十分です。 しかし、最近の研究では、各研究グループに14〜20人を対象として、睡眠障害のある人とない人の間で時計遺伝子の発現に有意な差があることが検出されました（Canales et al., 2019; Zhanfeng, Hechun, Zhijun, Honyu, & Zhou, 2019）。

患者登録からの情報:

同意が得られた後、年齢、性別、社会経済的地位、投薬状況、精神科診断（双極性障害、統合失調症、うつ病）の有無、投薬歴、肥満関連疾患の有病率などの情報について患者日誌が精査される。

融資と保険:

これは研究者主導の研究プロジェクトです。 このプロジェクトは、運営費を賄うために、Fri og Strategisk Forskning 2021 のために南デンマークマルク州プルジェ地域から 913,000 クローナを受け取りました。 研究資金は専用口座に預けられ、口座番号はデンマーク南部保健研究倫理地域委員会に伝達されています。 研究者または南西ユトランド大学病院医学部には、この研究に関して金銭的利益はなく、また、この研究の公平性を損なうとみなされる可能性のある利益相反もありません。 患者さんには支払いはありませんが、交通費は支給されます。

副作用、リスク、合併症:

この研究は、参加者の積極的な参加を必要とする比較的短い結果リストを採用することで、不都合を最小限に抑えるように設計されています。 さらに、デジタル ソリューションの使用により、参加者の作業負荷が最小限に抑えられます。 参加者は睡眠や食事の日記を記録する必要はなく、デジタルカメラで記録されるため食品の重量を量る必要もありません。

現在の研究手順に関連する既知のリスクはありません。 参加者には、毛を抜くときや CGM を装着するときに不快感を感じる可能性があること、また CRM 機器を装着したまま寝ると睡眠の質の低下を感じる人もいる可能性があることを知らされます。 参加者には、研究手順中または研究手順後に経験した有害事象を報告することが奨励されます。 負傷した場合、参加者はデンマークの全国患者補償制度 (http://www.patientforsikringen.dk) に報告するよう指示されており、これも参加者情報にリンクされています。

展望

精神疾患、肥満、概日障害を呈する患者グループに関する比較データは、これらの疾患間の関連性を解明するのに役立つ可能性があります。 肥満と精神疾患を持たない人々と比較して、肥満と統合失調症または双極性障害を持つ人々の概日障害がより顕著である場合、これはこれらの患者グループの睡眠パターンを正常化する効果的な治療の必要性を浮き彫りにします。