评估焦谷氨酸荣格列净胶囊在轻度和中度肝损伤受试者中的药代动力学和安全性的临床试验

纳入标准：

• 实验前签署知情同意书，了解并遵守研究过程，自愿参加；
• 年龄在18-70岁（含边界值）之间的成年受试者，男女不限；
• 女性受试者或有生育潜力的男性受试者必须在签署知情同意书至服用试验药物4周内同意使用有效的避孕方法（具体避孕方法见附件2），以避免怀孕或使伴侣怀孕。
• 以下选择标准仅适用于肝功能正常的健康受试者（A组和C组）：A组和C组受试者的性别和年龄（±5岁）分别与B组和D组受试者相匹配；
• 以下选择标准仅适用于肝功能正常的健康受试者（A组和C组）： 体重指数（BMI）：18-30kg/m2（包括临界值）[BMI=体重（kg）/身高2 (m2) )]（A组和C组与B组和D组的BMI匹配为+或- 15%）；
• 以下选择标准仅适用于肝功能正常的健康受试者（A组和C组）：病史、体格检查、生命体征监测、心电图、实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能），甲胎蛋白（AFP）、腹部B超（肝、脾、胆、胰、肾）、胸片结果正常或异常，但研究者判断无临床意义。
• 以下选择标准仅适用于肝功能不全的受试者（B组和D组）：对于肝功能不全但无腹水、亚临床腹水、仅通过超声或其他影像学检测的临床轻中度腹水的受试者，允许体重指数（BMI ) 介于18-30 kg/m2（包括临界值）[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]；
• 以下选择标准仅适用于肝功能不全受试者（B组和D组）：筛选时根据Child-Pugh分级（见附录3）评估肝功能不全患者的严重程度，依据：（ A级/轻度：Child-Pugh评分5或6分；B级/中度：Child-Pugh评分7-9分；
• 以下选择标准仅适用于肝功能异常受试者（B、D组）：结合既往病史、体格检查结果、血清学指标（如白蛋白、ALT、AST、胆红素、凝血酶原时间、INR等） ) 以及符合慢性肝病诊断依据的标准诊疗方法之一的下列检查：肝活检、计算机断层扫描、磁共振成像、超声、放射性肝/脾扫描、腹腔镜检查；
• 以下选择标准仅适用于有肝损伤的受试者（B 组和 D 组）：服用试验药物前 1 个月内或伴随药物的 5 个半衰期（以较长者为准）至研究结束治疗肝功能障碍、肝病并发症及其他合并症的稳定用药方案（包括用药种类、剂量、用药频率）或入组前未服药者；但是，研究医生的判断不影响受试者安全性和药代动力学终点的调整除外；
• 以下选择标准仅适用于肝功能异常的受试者（B组和D组）：研究者判断受试者在服用受试药物前1个月至服药前1个月内肝功能状态稳定，不会明显恶化。研究结束。

排除标准：

• 受试者有严重过敏史或对受试药物及其任何成分或相关辅料过敏；
• 筛选前6个月内有可能影响受试药物吸收、分布、代谢和排泄的胃肠道或肾脏疾病或手术史（单纯性阑尾炎切除术和疝修补术除外）依从性 疾病减少的人；
• 研究者判断他目前有出血性疾病，如胃、十二指肠溃疡；
• 签署知情同意书前有肝癌或其他恶性肿瘤病史者[例外：特定癌症（皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈原位癌等）手术切除并完全治愈可以选择]或目前被评估为存在潜在恶性肿瘤的人；
• 筛选前6个月内有反复尿路感染或/和生殖器感染病史的患者（复发尿路感染定义为：6个月内反复尿路感染≥2次，或过去12年内反复尿路感染月感染>或=3次）；
• 有反复严重无意识低血糖史者（反复严重低血糖定义为：4周内2次严重神经系统症状，低血糖需要他人协助治疗，或4周内2次血糖<3.0 mmol/L，或血糖<或=3.9 mmol/L>或=1周内检测3次）；
• 有酒精中毒史者（酒精中毒定义为：每周饮酒14个单位：1个单位=285毫升啤酒，或25毫升烈酒，或100毫升葡萄酒）或期间酒精呼气试验呈阳性者筛选期；
• 有药物滥用史或筛查前2年内吸毒或筛查期间尿毒筛查阳性者；
• 筛选前3个月内每天吸烟5支以上或签署知情同意书不能戒烟至离组者；
• 梅毒螺旋体抗体和/或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测结果呈阳性；
• 首次用药前7天内曾服用影响CYP3A4代谢酶的食物或饮料，如柚子或含有柚子的饮料；
• 在首次用药前 72 小时内食用巧克力、任何含有咖啡因或富含黄嘌呤的食物或饮料；
• 首次服药前 48 小时内服用过任何含酒精的产品；
• 筛查前3个月内献血≥400mL或大量失血者，或筛查前1个月内有输血史，或计划在筛查结束后1个月内献血者测试;
• 筛选前14天内服用类似SGLT-2抑制剂药物或筛选前3个月内参加过其他临床试验（如果受试者在治疗前退出研究，即未随机化或接受治疗，可纳入小组研究）；
• 受试者正在哺乳或血清妊娠结果为阳性；
• 在服用试验药物前1个月内或在合并用药的5个半衰期（以较长者为准）至研究结束期间服用禁用的合并用药（详见第5.5.1章）；
• 研究者认为存在其他不适合参加本试验的受试者（如不能耐受口服药物、外周静脉通路条件差或对受试者有重大风险等）。
• 以下排除标准仅适用于肝功能正常的健康受试者（A组和C组）：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果为阳性；
• 以下排除标准仅适用于肝功能正常的健康受试者（A组和C组）：受试者在筛选前有以下有临床意义的疾病，包括但不限于胃肠道、肾脏、肝脏、神经、血液、内分泌、肿瘤、肺部、免疫、精神或心脑血管疾病；
• 以下排除标准仅适用于肝功能正常的健康受试者（A组和C组）：首次用药前2周内服用过任何处方药、非处方药、任何维生素类产品或中草药。
• 以下排除标准仅适用于肝功能不全受试者（B组和D组）：筛选时的实验室检查结果满足以下任意一项： a) ALT>10×ULN； b) 中性粒细胞绝对值<0.75×109/L； c) 血小板<50×109/L（经研究者判断处于稳定状态者除外）； d) 血红蛋白<60 g/L； e) AFP>100 纳克/毫升；如果20 ng/mL=AFP=100 ng/mL，需要进行肝脏超声或其他影像学检查（CT、MRI等）排除疑似肝细胞癌的对象； f) 使用改良的肾病膳食测试 (MDRD) 公式估算 肾小球滤过率 (eGFR) <60 mL/min/1.73m2 （eGFR 估算公式见附录 4）。
• 以下排除标准仅适用于有肝功能障碍的受试者（B组和D组）：筛选前6个月内发生心脑血管事件者，包括脑卒中（腔隙性梗死除外）、急性心肌梗死、心功能不全（纽约学院心脏病学[NYHA] III 或 IV 级，见附录 6）、短暂性脑缺血发作、冠状动脉介入治疗（包括支架内血栓形成）、外周血管介入治疗、不稳定型心绞痛等；
• 以下排除标准仅适用于有肝功能障碍的受试者（B 组和 D 组）： 患有严重的食管和胃底静脉曲张或接受过门静脉分流术，包括经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的受试者；
• 以下排除标准仅适用于肝功能不全受试者（B组和D组）： 患有胆道梗阻和其他影响胆汁排泄疾病或药物性肝损伤的受试者；
• 以下排除标准仅适用于肝损伤受试者（B组和D组）：患有肝功能衰竭或肝硬化严重并发症（如自发性细菌性腹膜炎、食管胃底静脉出血、肝肾综合征、 ETC。）;
• 以下排除标准仅适用于有肝损伤的受试者（B 组和 D 组）： 肝移植史；
• 以下排除标准仅适用于肝损伤受试者（B组和D组）：2周内使用过任何处方药、非处方药和除用于治疗肝损伤或其合并症以外的任何维生素第一次用药前的产品或中草药；
• 以下排除标准仅适用于肝功能异常的受试者（B组和D组）：研究者根据受试者的病史、体格检查、生命体征、实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能） 、AFP、12导联心电图、脑电图，并判断受试者有其他有临床意义的异常（肝功能相关指标异常、HBsAg和HCV抗体阳性除外），如不受控制的心脏、呼吸、胃肠道、血液、神经或其他可能干扰受试者治疗、评价或研究方案依从性的疾病，不适合纳入本研究者也将被排除。