Et klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetikken og sikkerheden af ​​pyroglutamat rongliflozin kapsler hos forsøgspersoner med mild og moderat leverskade

Inklusionskriterier:

• Underskriv den informerede samtykkeformular før eksperimentet, forstå og overhold forskningsprocessen, og deltag frivilligt;
• Voksne forsøgspersoner mellem 18 og 70 år (inklusive grænseværdier), både mænd og kvinder;
• Kvindelige forsøgspersoner eller mandlige forsøgspersoner med potentiel fertilitet skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder (se bilag 2 for specifikke præventionsmetoder) fra underskrivelse af informeret samtykke til indtagelse af forsøgslægemidlet inden for 4 uger for at undgå graviditet eller gøre deres partnere gravide.
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (gruppe A og C): køn og alder (+ eller - 5 år) for forsøgspersoner i gruppe A og C matches med forsøgspersoner i henholdsvis gruppe B og D;
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (gruppe A og C): kropsmasseindeks (BMI): 18-30 kg/m2 (inklusive grænseværdi) [BMI=vægt (kg)/højde 2 (m2) )] (BMI-matchning mellem gruppe A og C og gruppe B og D er + eller - 15%);
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (gruppe A og C): sygehistorie, fysisk undersøgelse, overvågning af vitale tegn, elektrokardiogram, laboratorieundersøgelser (blodrutine, urinrutine, blodbiokemi, koagulation) Funktion), alfa-føtoprotein (AFP), abdominal B-ultralyd (lever, milt, galdeblære, bugspytkirtel, nyrer) og røntgenbilleder af thorax har normale eller unormale resultater, men efterforskeren vurderer, at de ikke har nogen klinisk betydning.
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): for forsøgspersoner med leverdysfunktion uden ascites, subklinisk ascites, klinisk mild og moderat ascites kun påvist ved ultralyd eller anden billeddannelse , Tillad body mass index (BMI) ) at være mellem 18-30 kg/m2 (inklusive den kritiske værdi) [BMI= vægt (kg) / højde 2 (m2)];
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for personer med leverdysfunktion (gruppe B og D): i henhold til Child-Pugh-klassifikationen (se bilag 3) på screeningstidspunktet for at vurdere sværhedsgraden af ​​patienter med leverdysfunktion i overensstemmelse med: ( Karakter A/Mild: Child -Pugh score 5 eller 6 point; B klasse/moderat: Child Pugh score 7-9 point);
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): kombineret med tidligere sygehistorie, fysiske undersøgelsesresultater, serologiske indikatorer (såsom albumin, ALT, ASAT, bilirubin, protrombintid, INR osv.) ) Og en af ​​følgende test udført med standard diagnostiske og behandlingsmetoder, der opfylder det diagnostiske grundlag for kronisk leversygdom: leverbiopsi, computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse, ultralyd, radioaktiv lever/milt-scanning, laparoskopi;
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverskade (gruppe B og D): inden for 1 måned før indtagelse af testlægemidlet eller 5 halveringstider af det samtidige lægemiddel (alt efter hvad der er længst) til slutningen af ​​undersøgelsen. stabile medicinregimer til behandling af leverdysfunktion, leversygdomskomplikationer og andre samtidige sygdomme uden justering (herunder typen af ​​medicin, dosering eller hyppighed af medicin) eller dem, der ikke har taget medicin før tilmelding; undersøgelseslægens vurdering påvirker dog ikke. Bortset fra justeringen af ​​forsøgspersonens sikkerhed og farmakokinetiske endepunkter;
• Følgende udvælgelseskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): investigator vurderer, at forsøgspersonernes leverfunktionsstatus er stabil og ikke vil forringes væsentligt i perioden fra 1 måned før indtagelse af testlægemidlet til undersøgelsens afslutning Af.

Ekskluderingskriterier:

• Individet har en historie med alvorlige allergier eller allergier over for testlægemidlet og enhver af dets komponenter eller relaterede hjælpestoffer;
• Personer med en anamnese med gastrointestinale eller nyresygdomme eller kirurgi (bortset fra ukompliceret blindtarmsbetændelsesresektion og brokreparation), som potentielt kan påvirke absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af testlægemidlet i de 6 måneder forud for screening, eller tilstedeværelsen kan forårsage compliance Mennesker med nedsat sygdom;
• Forskeren vurderede, at han i øjeblikket har blødningsforstyrrelser, såsom mave- og duodenalsår;
• Personer med en historie med leverkræft eller andre ondartede tumorer, før de underskriver samtykkeerklæringen [undtagelser: specifikke kræftformer (basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom eller livmoderhalskræft in situ osv.), som fjernes kirurgisk og fuldstændig helbredes kan vælges] eller er i øjeblikket vurderet til at eksistere Personer med potentielle maligne tumorer;
• Patienter med en anamnese med gentagne urinvejsinfektioner eller/og genitale infektioner inden for 6 måneder før screening (tilbagevendende urinvejsinfektion er defineret som: gentagne urinvejsinfektioner > eller = 2 gange inden for 6 måneder, eller gentagne urinvejsinfektioner inden for de seneste 12 måneder Infektion > eller =3 gange);
• Personer med en historie med tilbagevendende alvorlig ubevidst hypoglykæmi (gentagen alvorlig hypoglykæmi er defineret som: 2 svære neurologiske symptomer på 4 uger, hypoglykæmi, der kræver hjælp fra andre til at behandle, eller 2 blodsukker på 4 uger < 3,0 mmol/L eller blodsukker < eller = 3,9 mmol/L > eller =3 gange påvist inden for 1 uge);
• Personer med en historie med alkoholisme (alkoholisme er defineret som: at drikke 14 enheder alkohol om ugen: 1 enhed = 285 ml øl eller 25 ml spiritus eller 100 ml vin) eller dem, der har en positiv alkoholudåndingstest under screeningsperioden;
• Dem, der har en historie med stofmisbrug eller har brugt stoffer inden for 2 år før screening eller dem, der har en positiv urinstofscreening i screeningsperioden;
• De, der røg mere end 5 cigaretter om dagen i de 3 måneder før screening, eller som ikke kunne holde op med at ryge fra at underskrive informeret samtykke til at forlade gruppen;
• Treponema pallidum antistof og/eller human immundefekt virus (HIV) antistof testresultater er positive;
• Har taget mad eller drikkevarer, der påvirker CYP3A4 metaboliske enzymer, såsom grapefrugt eller drikkevarer indeholdende grapefrugt inden for 7 dage før den første medicin;
• Indtag chokolade, enhver mad eller drikke, der indeholder koffein eller er rig på xanthin inden for 72 timer før den første medicin;
• Har taget alkoholholdige produkter inden for 48 timer før den første medicin;
• De, der donerede blod > eller = 400 ml eller et stort blodtab inden for 3 måneder før screeningen, eller som har en historie med blodtransfusion inden for 1 måned før screeningen, eller som planlægger at donere blod inden for 1 måned efter afslutningen af prøve;
• Har taget lignende SGLT-2-hæmmere inden for 14 dage før screening eller deltaget i andre kliniske forsøg inden for 3 måneder før screening (hvis forsøgspersonen trak sig fra undersøgelsen før behandling, dvs. ikke randomiseret eller modtog behandling, kan de inkluderes i gruppeforskning);
• Forsøgspersonen ammer, eller resultatet af serumgraviditeten er positivt;
• Tag den forbudte samtidige medicin inden for 1 måned før indtagelse af forsøgslægemidlet eller inden for den 5 halveringsperiode for den samtidige medicin (alt efter hvad der er længst) til slutningen af ​​undersøgelsen (se kapitel 5.5.1 for detaljer);
• Efterforskeren mener, at der er andre forsøgspersoner, der ikke er egnede til at deltage i dette forsøg (såsom manglende evne til at tolerere orale lægemidler, dårlige perifere venøse adgangsforhold eller betydelige risici for forsøgspersonerne osv.).
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (gruppe A og C): testresultater for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis C virus (HCV) antistoftest er positive;
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (gruppe A og C): forsøgspersonerne har følgende klinisk signifikante sygdomme før screening, herunder men ikke begrænset til mave-tarmkanalen, nyre, lever, nerve, blod, endokrine, tumor-, lunge-, immun-, mentale eller kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme;
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for raske forsøgspersoner med normal leverfunktion (gruppe A og C): enhver receptpligtig medicin, ikke-receptpligtig medicin, vitaminprodukter eller kinesisk naturlægemiddel er blevet taget inden for 2 uger før den første medicin.
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): laboratorietestresultaterne på screeningstidspunktet opfylder et af følgende: a) ALT>10×ULN; b) absolut værdi af neutrofiler <0,75 x 109/L; c) blodplader <50×109/L (undtagen tilfælde i stabil tilstand som vurderet af investigator); d) hæmoglobin <60 g/l; e) AFP>100 ng/ml; hvis 20 ng/ml=AFP=100 ng/ml, er leverultralyd eller andre billeddiagnostiske undersøgelser (CT, MRI, etc.) påkrævet for at udelukke forsøgspersoner, der mistænkes for hepatocellulært karcinom; f) Estimeret ved hjælp af den modificerede kosttest for nyresygdom (MDRD) formel Glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (for eGFR-estimeringsformel henvises til bilag 4).
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): dem med kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før screening, inklusive slagtilfælde (undtagen lacunarinfarkt), akut myokardieinfarkt, hjertedysfunktion (New York College of Cardiology [NYHA] Grade III eller IV, se bilag 6), forbigående iskæmisk anfald, koronar intervention (herunder stenttrombose), perifer vaskulær intervention, ustabil angina osv.;
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): forsøgspersoner, der har svære esophageal og gastriske varicer eller har gennemgået portalvenøs shunt, inklusive transjugulær intrahepatisk portosystemisk shuntkirurgi (TIPS);
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): forsøgspersoner, der lider af galdeobstruktion og andre sygdomme, der påvirker galdeudskillelse eller lægemiddelinduceret leverskade;
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverskade (gruppe B og D): forsøgspersoner, der lider af leversvigt eller alvorlige komplikationer af levercirrhose (såsom spontan bakteriel peritonitis, blødning fra esophageal og gastrisk fundusvener, lever- og nyresyndrom, etc.);
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for personer med leverskade (gruppe B og D): en historie med levertransplantation;
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverskade (gruppe B og D): enhver receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin og andre vitaminer end dem, der bruges til at behandle leverskader eller deres følgesygdomme er blevet brugt inden for 2 uger før den første medicin; Produkter eller kinesisk urtemedicin;
• Følgende eksklusionskriterier gælder kun for forsøgspersoner med leverdysfunktion (gruppe B og D): investigator er baseret på forsøgspersonens sygehistorie, fysiske undersøgelse, vitale tegn, laboratorieprøver (blodrutine, urinrutine, blodbiokemi, koagulationsfunktion) , AFP, 12-aflednings elektrokardiogram, EEG, og bedømme, at forsøgspersonen har andre klinisk signifikante abnormiteter (bortset fra unormale indeks relateret til leverfunktion, HBsAg og HCV antistof positive), såsom ukontrolleret hjerte, vejrtrækning, mave-tarmkanalen, blod, nerve , eller andre sygdomme, der kan interferere med forsøgspersonens behandling, evaluering eller overholdelse af forskningsprotokollen, og de, der ikke er egnede til inklusion i denne undersøgelse, vil også blive udelukket.