Een klinisch onderzoek om de farmacokinetiek en veiligheid van pyroglutamaat-rongliflozine-capsules te evalueren bij proefpersonen met milde en matige leverbeschadiging

Inclusiecriteria:

• Onderteken het toestemmingsformulier vóór het experiment, begrijp en houd u aan het onderzoeksproces en doe vrijwillig mee;
• Volwassen proefpersonen tussen de 18 en 70 jaar (inclusief grenswaarden), zowel mannen als vrouwen;
• Vrouwelijke proefpersonen of mannelijke proefpersonen met potentiële vruchtbaarheid moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (zie bijlage 2 voor specifieke anticonceptiemethoden) vanaf het tekenen van geïnformeerde toestemming tot het innemen van het proefgeneesmiddel binnen 4 weken om zwangerschap te voorkomen of hun partners zwanger te maken.
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (groep A en C): het geslacht en de leeftijd (+ of - 5 jaar) van proefpersonen in groep A en C worden gematcht met proefpersonen in respectievelijk groep B en D;
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (groep A en C): body mass index (BMI): 18-30kg/m2 (inclusief afkapwaarde) [BMI=gewicht (kg)/lengte 2 (m2)] (BMI-matching tussen groep A en C en groep B en D is + of - 15%);
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (groep A en C): anamnese, lichamelijk onderzoek, monitoring van vitale functies, elektrocardiogram, laboratoriumonderzoek (bloedroutine, urineroutine, bloedbiochemie, stolling) Functie), alfa-fetoproteïne (AFP), abdominale B-echografie (lever, milt, galblaas, pancreas, nieren) en thoraxfoto's hebben normale of abnormale resultaten, maar de onderzoeker oordeelt dat ze van geen klinische betekenis zijn.
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): voor proefpersonen met leverdisfunctie zonder ascites, subklinische ascites, klinisch milde en matige ascites alleen gedetecteerd door echografie of andere beeldvorming, laat de body mass index (BMI ) tussen 18-30 kg/m2 (inclusief de kritische waarde) [BMI= gewicht (kg) / lengte 2 (m2)];
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): volgens de Child-Pugh-classificatie (zie bijlage 3) op het moment van screening om de ernst van patiënten met leverdisfunctie te beoordelen in overeenstemming met: ( Grade A/Mild: Child-Pugh scoort 5 of 6 punten; B-graad/matig: Child Pugh scoort 7-9 punten);
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): gecombineerd met eerdere medische geschiedenis, resultaten van lichamelijk onderzoek, serologische indicatoren (zoals albumine, ALT, AST, bilirubine, protrombinetijd, INR, etc.) ) En een van de volgende tests uitgevoerd met standaard diagnostische en behandelingsmethoden die voldoen aan de diagnostische basis voor chronische leverziekte: leverbiopsie, computertomografie, magnetische resonantiebeeldvorming, echografie, radioactieve lever-/miltscan, laparoscopie;
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverbeschadiging (groep B en D): binnen 1 maand vóór inname van het testgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel (welke van de twee het langst is) tot het einde van het onderzoek Degenen die stabiele medicatieregimes voor de behandeling van leverdisfunctie, leverziektecomplicaties en andere bijkomende ziekten zonder aanpassing (inclusief het type medicatie, dosering of frequentie van medicatie) of degenen die geen medicatie hebben ingenomen vóór inschrijving; het oordeel van de onderzoeksarts heeft echter geen invloed Behalve op de aanpassing van de veiligheid van proefpersonen en farmacokinetische eindpunten;
• De volgende selectiecriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): de onderzoeker oordeelt dat de leverfunctiestatus van de proefpersonen stabiel is en niet significant zal verslechteren gedurende de periode van 1 maand voor inname van het testgeneesmiddel tot de einde van de studie Door.

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergieën of allergieën voor het testgeneesmiddel en een van de componenten of verwante hulpstoffen;
• Mensen met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale of nieraandoeningen of operaties (behalve ongecompliceerde appendicitisresectie en herniaherstel) die mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van het testgeneesmiddel in de 6 maanden voorafgaand aan de screening kunnen beïnvloeden, of de aanwezigheid kan naleving Mensen met verminderde ziekte;
• De onderzoeker oordeelde dat hij momenteel bloedingsstoornissen heeft, zoals maag- en darmzweren;
• Mensen met een voorgeschiedenis van leverkanker of andere kwaadaardige tumoren vóór ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming [uitzonderingen: specifieke kankers (basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ, enz.) die operatief zijn verwijderd en volledig zijn genezen kunnen worden geselecteerd] of zijn momenteel beoordeeld op bestaan ​​Mensen met mogelijk kwaadaardige tumoren;
• Patiënten met een voorgeschiedenis van herhaalde urineweginfecties en/of genitale infecties binnen 6 maanden vóór screening (terugkerende urineweginfectie wordt gedefinieerd als: herhaalde urineweginfecties > of = 2 keer binnen 6 maanden, of herhaalde urineweginfecties in de afgelopen 12 maanden Infectie > of =3 keer);
• Mensen met een voorgeschiedenis van terugkerende ernstige onbewuste hypoglykemie (herhaalde ernstige hypoglykemie wordt gedefinieerd als: 2 ernstige neurologische symptomen in 4 weken, hypoglykemie waarvoor de hulp van anderen nodig is om te behandelen, of 2 bloedglucose in 4 weken < 3,0 mmol/L, of bloedglucose < of = 3,9 mmol/L > of =3 keer gedetecteerd binnen 1 week);
• Mensen met een voorgeschiedenis van alcoholisme (alcoholisme wordt gedefinieerd als: 14 eenheden alcohol per week drinken: 1 eenheid = 285 ml bier, of 25 ml sterke drank, of 100 ml wijn) of mensen met een positieve alcoholademtest tijdens de screeningsperiode;
• Degenen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of drugs hebben gebruikt binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening of degenen met een positieve urinedrugscreening tijdens de screeningperiode;
• Degenen die meer dan 5 sigaretten per dag rookten in de 3 maanden voorafgaand aan de screening of die niet konden stoppen met roken vanaf het ondertekenen van geïnformeerde toestemming tot het verlaten van de groep;
• Treponema pallidum antilichaam en/of humaan immunodeficiëntie virus (HIV) antilichaam testresultaten zijn positief;
• binnen 7 dagen vóór de eerste medicatie voedsel of dranken hebben ingenomen die de CYP3A4-metabole enzymen beïnvloeden, zoals grapefruit of dranken met grapefruit;
• Eet binnen 72 uur voor de eerste medicatie chocolade, elk voedsel of elke drank die cafeïne bevat of rijk is aan xanthine;
• Binnen 48 uur voor de eerste medicatie alcoholhoudende producten hebben ingenomen;
• Degenen die bloed > of = 400 ml hebben gedoneerd of een grote hoeveelheid bloed hebben verloren binnen 3 maanden voor de screening, of die een voorgeschiedenis hebben van bloedtransfusies binnen 1 maand voor de screening, of die van plan zijn binnen 1 maand na het einde van de screening bloed te doneren test;
• Gelijkaardige SGLT-2-remmers hebben gebruikt binnen 14 dagen voor de screening of hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 3 maanden voor de screening (als de proefpersoon zich terugtrok uit de studie vóór de behandeling, dat wil zeggen niet gerandomiseerd of behandeld werd, kunnen ze worden opgenomen in de groep Onderzoek);
• De proefpersoon geeft borstvoeding of het resultaat van serumzwangerschap is positief;
• Neem de verboden gelijktijdige medicatie in binnen 1 maand voordat u het proefgeneesmiddel inneemt of binnen de 5 halfwaardetijden van de gelijktijdige medicatie (welke van de twee het langst is) tot het einde van het onderzoek (zie hoofdstuk 5.5.1 voor details);
• De onderzoeker is van mening dat er andere proefpersonen zijn die niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen (zoals het onvermogen om orale geneesmiddelen te verdragen, slechte perifere veneuze toegang, of significante risico's voor de proefpersonen, enz.).
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (groep A en C): testresultaten op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis C-virus (HCV) zijn positief;
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (groep A en C): de proefpersonen hebben vóór screening de volgende klinisch significante ziekten, inclusief maar niet beperkt tot maagdarmkanaal, nieren, lever, zenuwen, bloed, endocrien, tumor-, long-, immuun-, mentale of cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen;
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (groep A en C): eventuele voorgeschreven medicijnen, vrij verkrijgbare medicijnen, eventuele vitamineproducten of Chinese kruidengeneesmiddelen zijn ingenomen binnen 2 weken voor de eerste medicatie.
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): de laboratoriumtestresultaten op het moment van screening voldoen aan een van de volgende punten: a) ALAT>10×ULN; b) absolute waarde van neutrofielen <0,75 ×109/L; c) bloedplaatjes <50×109/L (behalve gevallen in een stabiele toestand zoals beoordeeld door de onderzoeker); d) hemoglobine <60 g/L; e) AFP>100 ng/ml; als 20 ng/ml=AFP=100 ng/ml, echografie van de lever of andere beeldvormingsonderzoeken (CT, MRI, etc.) nodig zijn om proefpersonen uit te sluiten die verdacht worden van hepatocellulair carcinoom; f) Geschat met behulp van de gemodificeerde dieettest voor nierziekte (MDRD) formule Glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (voor eGFR-schattingsformule, zie Bijlage 4).
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op personen met leverdisfunctie (groep B en D): personen met cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen binnen 6 maanden vóór de screening, waaronder beroerte (behalve lacunair infarct), acuut myocardinfarct, cardiale disfunctie (New York College of Cardiology [NYHA] graad III of IV, zie bijlage 6), voorbijgaande ischemische aanval, coronaire interventie (waaronder stenttrombose), perifere vasculaire interventie, instabiele angina, enz.;
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): proefpersonen met ernstige slokdarm- en maagspataderen of die een portale veneuze shunt hebben ondergaan, waaronder transjugulaire intrahepatische portosystemische shuntchirurgie (TIPS);
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): proefpersonen die lijden aan galwegobstructie en andere ziekten die de galuitscheiding beïnvloeden of door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging;
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverschade (groep B en D): proefpersonen die lijden aan leverfalen of ernstige complicaties van levercirrose (zoals spontane bacteriële peritonitis, bloeding uit slokdarm- en maagfundusaders, lever- en niersyndroom, enz.);
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverschade (groep B en D): een voorgeschiedenis van levertransplantatie;
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverbeschadiging (groep B en D): alle geneesmiddelen op recept, zelfzorggeneesmiddelen en alle andere vitamines dan die worden gebruikt om leverbeschadiging of hun comorbiditeiten te behandelen, zijn binnen 2 weken gebruikt voor de eerste medicatie Producten of Chinese kruidengeneesmiddelen;
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverdisfunctie (groep B en D): de onderzoeker is gebaseerd op de medische geschiedenis van de proefpersoon, lichamelijk onderzoek, vitale functies, laboratoriumtesten (bloedroutine, urineroutine, bloedbiochemie, stollingsfunctie) , AFP, 12-afleidingen elektrocardiogram, EEG, en oordeel dat de proefpersoon andere klinisch significante afwijkingen heeft (behalve abnormale indexen gerelateerd aan leverfunctie, HBsAg en HCV-antilichaampositief), zoals ongecontroleerd hart, ademhaling, maagdarmkanaal, bloed, zenuw of andere ziekten die de behandeling, evaluatie of naleving van het onderzoeksprotocol van de proefpersoon kunnen verstoren, en degenen die niet geschikt zijn voor opname in dit onderzoek zullen ook worden uitgesloten.