莱特莫韦与伐昔洛韦对先天性巨细胞病毒感染的产前治疗 (CYMEVAL3-step2)

15-20% 的 CMV 感染胎儿有症状，这些有症状的胎儿中高达 60% 有产后后遗症。 长期后遗症本质上是神经系统缺陷和听力损失。 长期后遗症主要见于妊娠早期母体感染后感染的胎儿。 大脑和内耳病变的生理病理学尚未完全阐明，但病毒病变和病毒复制在这种改变的神经发育中起主要作用。 具有最严重脑损伤的胎儿也是那些在大脑和所有其他器官中表现出高 CMV 复制的胎儿。 此外，胎盘感染会影响胎儿生长，导致生长受限，从而影响胎儿发育。 最后，诊断时（约 22 周）血液病毒载量高的受感染胎儿在出生时更有可能出现症状（OR=5.7 IC95% 2.02-16.53）。 症状与高水平病毒复制之间的这种相关性表明，能够有效抑制病毒复制的抗病毒治疗可能是有益的。

使用更昔洛韦或缬更昔洛韦进行新生儿抗病毒治疗已有 20 多年的历史，推荐用于有症状的感染新生儿。 两项随机研究表明，这种治疗可以改善有中枢神经系统受累的有症状新生儿的听力和智力。 然而，这种改进只是适度的。 这种适度的益处可能可以解释为在子宫内发生的脑损伤在新生儿期就已经固定了。 研究者的假设是，对于脑部病变高危的受感染胎儿，早期产前抗病毒治疗比新生儿治疗更能有效缓解远期后遗症。 现在可以通过超声 (US) 和 MRI 胎儿成像结合胎儿实验室检查（胎儿血小板计数和病毒载量）确定胎儿感染的预后。 严重脑损伤的预后较差，而当影像学和实验室参数正常时则预后良好。 在这两个极端之间，具有脑外或轻度脑特征的有症状胎儿是抗病毒治疗的合适目标，目的是防止不可逆脑损伤的发展。

获准用于治疗免疫抑制患者的 CMV 感染和疾病的 3 种抗病毒药物（更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦）是核苷酸抑制剂，由于它们具有潜在的致癌性和致畸性，应避免在妊娠期使用。 伐昔洛韦可有效预防移植患者的 CMV 感染，在妊娠期间安全且可有效穿过胎盘。 研究人员进行了一项非随机、开放标签的 II 期临床试验，以测试伐昔洛韦对受感染胎儿的疗效。 从产前诊断到分娩，胎儿至少具有 1 项非重症超声特征的女性服用伐昔洛韦。 这导致 79% 的新生儿无症状，而有疾病自然病史的新生儿为 43%。 然而，伐昔洛韦的功效似乎只是部分的。 首先，抗病毒作用是部分的：尽管胎儿血液病毒载量随着治疗而降低，但 90% 接受治疗的胎儿在出生时脐带血中仍可检测到 CMV DNA，并且所有新生儿唾液和尿液中都可检测到 CMV DNA。 其次，临床疗效并不理想，因为只有 57% 的胎儿具有超过 1 个超声特征，出生时无症状，这表明伐昔洛韦在此类病例中的疗效较低。

因此，研究人员研究了新的抗 CMV 药物。 其中只有莱特莫韦在 2018 年获得了预防移植患者 CMV 病的许可，并将于 2019 年上市。 莱特莫韦不是核苷酸抑制剂，具有特异性抗 CMV 活性。 在临床前毒性研究中，它没有遗传毒性，不会致畸，并且在推荐的人体剂量下不会损害生育能力。 此外，它在人体中的安全性也没有引起特别关注。 它通过在 50-80% 的病例中实现血液病毒载量清除来控制骨髓移植患者的 CMV 感染和疾病。

研究人员的假设是，在有症状的受感染胎儿中，使用莱特莫韦的母体治疗比伐昔洛韦更能抑制胎儿 CMV 复制，并导致出生时脐带血中更高比例的 CMV PCR 阴性。 由于严重程度在很大程度上与病毒复制有关，因此在这种罕见且表型多变的病例中，病毒复制的清除是临床结果的有效替代终点

研究人员的主要目标是证明，在妊娠早期母体感染后，对携带 CMV 感染胎儿的妇女给予莱特莫韦会增加出生后第一天采集的新生儿血液或脐带血中 CMV PCR 阴性的新生儿比例在终止妊娠 (TOP) 的情况下与伐昔洛韦相比。 主要终点是出生第一天收集的新生儿血液或终止妊娠时的脐带血中 CMV PCR 阴性（<500 IU/ml）的比例

两组之间还将比较以下内容：无症状新生儿的比例、总体生长、2 岁时长期后遗症的比例、母亲、胎儿和新生儿对治疗的耐受性、母亲对治疗的依从性治疗，治疗第 0 天和第 2 周、第 4 周和第 6 周之间超声特征的演变，治疗第 0 天和第 6 周之间脑和胎盘特征的变化，使用磁共振成像 (MRI)，尸检在药物终止妊娠 (TOP) 的情况下进行检查。