Synnynnäisen sytomegalovirusinfektion synnytystä edeltävä hoito letermovirilla vs. valasikloviiri (CYMEVAL3-step2)

15-20 % CMV-tartunnan saaneista sikiöistä on oireellisia ja jopa 60 %:lla näistä oireellisista sikiöistä on synnytyksen jälkeisiä jälkitauteja. Pitkäaikaiset seuraukset ovat pääasiassa neurologisia puutteita ja kuulon heikkenemistä. Pitkäaikaisia ​​jälkitauteja havaitaan pääasiassa sikiöillä, jotka ovat saaneet tartunnan äidin ensimmäisen raskauskolmanneksen infektion seurauksena. Aivo- ja sisäkorvavaurioiden fysiopatologiaa ei ole täysin selvitetty, mutta virusleesioilla ja viruksen replikaatiolla on tärkeä rooli tässä muuttuneessa hermoston kehityksessä. Sikiöt, joilla on vakavimmat aivovauriot, ovat myös niitä, joilla on korkea CMV-replikaatio aivoissa ja kaikissa muissa elimissä. Lisäksi istukkainfektio vaikuttaa sikiön kasvuun aiheuttaen kasvun rajoitusta ja siten vaikuttaa sikiön kehitykseen tällä tavalla. Lopuksi, tartunnan saaneet sikiöt, joilla on korkea veren viruskuorma diagnoosin yhteydessä (noin 22 viikkoa), ovat todennäköisemmin oireellisia syntymähetkellä (OR = 5,7 IC95 % 2,02-16,53). Tämä korrelaatio oireiden ja korkean viruksen replikaation välillä viittaa siihen, että antiviraalinen hoito, joka voisi tehokkaasti estää viruksen replikaatiota, voisi olla hyödyllinen.

Vastasyntyneiden viruslääkehoitoa Ganciclovir- tai Valganciclovir-valmisteella on käytetty yli 20 vuoden ajan, ja sitä suositellaan tartunnan saaneille vastasyntyneille, jotka ovat oireettomia. Kaksi satunnaistettua tutkimusta osoitti, että tämä hoito parantaa oireellisten vastasyntyneiden kuuloa ja älyllisiä kykyjä, joilla on keskushermostoon osallistuminen. Tämä parannus on kuitenkin vain vaatimaton. Tämä vaatimaton hyöty selittyy luultavasti sillä, että kohdussa kehittyneet aivovauriot ovat kiinnittyneet jo vastasyntyneen aikana. Tutkijoiden hypoteesi on, että varhainen syntymää edeltävä antiviraalinen hoito tartunnan saaneille sikiöille, joilla on suuri aivovaurioiden riski, lievittää pitkäaikaisia ​​jälkitauteja tehokkaammin kuin vastasyntyneiden hoito. Sikiön infektion ennuste voidaan nyt määrittää sikiön kuvantamisella ultraäänellä (US) ja magneettikuvauksella yhdistettynä sikiön laboratoriotutkimuksiin (sikiön verihiutalemäärä ja viruskuorma). Ennuste on huono vakaville aivovaurioille ja hyvä, kun kuvantaminen ja laboratorioparametrit ovat normaaleja. Näiden äärimmäisyyksien välissä oireenmukaiset sikiöt, joilla on aivojen ulkopuolisia tai lieviä aivopiirteitä, ovat sopiva kohde antiviraaliseen hoitoon, jotta voidaan estää peruuttamattomien aivovaurioiden kehittyminen.

Kolme viruslääkettä (Gansiclovir, Foscarnet ja Cidofovir), joilla on lupa hoitaa CMV-infektiota ja -sairauksia immunosuppressoituneilla potilailla, ovat nukleotidi-inhibiittoreita, ja niiden mahdollisen karsinogeenisuuden ja teratogeenisuuden vuoksi niitä tulee välttää raskauden aikana. Valasikloviiri estää tehokkaasti CMV-infektiota elinsiirtopotilailla, on turvallinen raskauden aikana ja läpäisee tehokkaasti istukan. Tutkijat suorittivat vaiheen II, ei satunnaistetun, avoimen kliinisen tutkimuksen, jolla testattiin valasikloviirin tehoa infektoituneilla sikiöillä. Valasikloviiria annettiin naisille, joilla oli sikiö, jolla oli vähintään yksi ei-vakava ultraääniominaisuus synnytystä edeltävästä diagnoosista synnytykseen saakka. Tämä johti oireettomiin vastasyntyneistä 79 %:iin verrattuna 43 %:iin taudin luonnollisen taustan jälkeen. Valasikloviirin teho vaikutti kuitenkin vain osittaisilta. Ensinnäkin virusten vastainen vaikutus oli osittainen: vaikka sikiön veren viruskuorma väheni hoidon myötä, 90 %:lla hoidetuista sikiöistä oli edelleen havaittavissa CMV-DNA:ta napanuoraverestä syntyessään ja kaikilla oli havaittavissa oleva CMV-DNA vastasyntyneen syljestä ja virtsasta. Ja toiseksi, kliininen teho ei ollut optimaalinen, koska vain 57 % sikiöistä, joilla oli enemmän kuin yksi ultraääniominaisuus, syntyi oireettomana, mikä viittaa valasikloviirin heikompaan tehoon tällaisissa tapauksissa.

Siksi tutkijat tarkastelivat uusia CMV-lääkkeitä. Heistä vain Letermovir on lisensoitu estämään CMV-tautia elinsiirtopotilailla vuonna 2018, ja se on saatavilla vuonna 2019. Letermoviiri ei ole nukleotidi-inhibiittori, ja sillä on spesifinen anti-CMV-aktiivisuus. Prekliinisissä toksisuustutkimuksissa se ei ollut genotoksinen, ei teratogeeninen eikä heikentänyt hedelmällisyyttä ihmisille suositelluilla annoksilla. Lisäksi sen turvallisuusprofiili ihmisillä ei aiheuta erityistä huolta. Se hallitsee CMV-infektiota ja -sairauksia luuydinsiirtopotilailla saavuttamalla veren viruskuormituksen puhdistuman 50–80 %:ssa tapauksista.

Tutkijoiden hypoteesi on, että äidin Letermovir-hoito estää sikiön CMV-replikaatiota paremmin kuin valasikloviiri oireellisissa infektoituneissa sikiöissä ja johtaa suurempaan negatiiviseen CMV-PCR-arvoon syntymähetkellä napanuoraveressä. Koska vakavuus liittyy suurelta osin viruksen replikaatioon, viruksen replikaation puhdistuma on kelvollinen korvikepäätepiste kliiniselle lopputulokselle tällaisissa harvinaisissa ja fenotyyppisesti vaihtelevissa tapauksissa.

Tutkijoiden päätavoitteena on osoittaa, että Letermovir, jota annetaan naisille, joilla on CMV-infektoitunut sikiö äidin ensimmäisen raskauskolmanneksen infektion jälkeen, lisää niiden vastasyntyneiden osuutta, joiden CMV PCR on negatiivinen ensimmäisenä elinpäivänä kerätyssä vastasyntyneen veressä tai napanuoraveressä. raskauden keskeytyksessä (TOP) verrattuna valasikloviiriin. Ensisijainen päätetapahtuma on negatiivisen CMV PCR:n osuus (<500 IU/ml) ensimmäisenä elinpäivänä kerätyssä vastasyntyneen veressä tai napanuoraveressä raskauden päättyessä.

Kahden haaran välillä verrataan myös seuraavia: oireettomien vastasyntyneiden osuus, kokonaiskasvu, pitkäaikaisten jälkitautojen osuus 2 vuoden iässä, hoidon sietokyky äideille, sikiöille ja vastasyntyneille, äidin sitoutuminen hoitoon hoito, ultraääniominaisuuksien kehitys päivän 0 ja viikon 2, viikon 4 ja viikon 6 välisenä aikana, muutokset aivo- ja istukan ominaisuuksissa hoidon päivän 0 ja viikon 6 välisenä aikana käyttäen magneettikuvausta (MRI), post mortem tutkimus tapauksissa, joissa raskaus on keskeytetty lääketieteellisesti (TOP).