Tratamento pré-natal da infecção congênita por citomegalovírus com letermovir versus valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

15-20% dos fetos infectados por CMV são sintomáticos e até 60% desses fetos sintomáticos apresentam sequelas pós-natais. As sequelas a longo prazo são essencialmente deficiências neurológicas e perda auditiva. As sequelas de longo prazo são observadas principalmente em fetos infectados após uma infecção materna no primeiro trimestre. A fisiopatologia das lesões cerebrais e da orelha interna não está completamente elucidada, mas as lesões virais e a replicação viral desempenham um papel importante neste neurodesenvolvimento alterado. Os fetos com lesões cerebrais mais graves também são aqueles que apresentam alta replicação do CMV no cérebro e em todos os outros órgãos. Além disso, a infecção da placenta afeta o crescimento fetal causando restrição de crescimento e, portanto, afeta o desenvolvimento fetal dessa forma. Finalmente, fetos infectados com alta carga viral no sangue ao diagnóstico (em torno de 22 semanas) são mais propensos a serem sintomáticos ao nascimento (OR=5,7 IC95% 2,02-16,53). Essa correlação entre sintomas e altos níveis de replicação viral sugere que um tratamento antiviral que possa inibir eficientemente a replicação viral pode ser benéfico.

O tratamento antiviral neonatal com Ganciclovir ou Valganciclovir é usado há mais de 20 anos e é recomendado para neonatos infectados sintomáticos. Dois estudos randomizados demonstraram que esse tratamento melhora as capacidades auditivas e intelectuais de neonatos sintomáticos com envolvimento do sistema nervoso central. No entanto, esta melhoria é apenas modesta. Esse benefício modesto provavelmente pode ser explicado pelo fato de que as lesões cerebrais desenvolvidas in utero já estão fixadas no período neonatal. A hipótese dos investigadores é que a terapia antiviral pré-natal precoce para fetos infectados com alto risco de lesões cerebrais será mais eficiente para aliviar as sequelas de longo prazo do que o tratamento neonatal. O prognóstico da infecção fetal pode agora ser estabelecido por imagens fetais por ultrassonografia (US) e ressonância magnética, combinadas com exames laboratoriais fetais (contagem de plaquetas fetais e carga viral). O prognóstico é ruim para lesões cerebrais graves e bom quando os parâmetros de imagem e laboratoriais são normais. Entre esses extremos, fetos sintomáticos com características extracerebrais ou cerebrais leves são um alvo apropriado para terapia antiviral com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de lesão cerebral irreversível.

Os 3 medicamentos antivirais (Ganciclovir, Foscarnet e Cidofovir) licenciados para tratar a infecção e a doença por CMV em pacientes imunossuprimidos são inibidores de nucleotídeos e, devido à sua potencial carcinogenicidade e teratogenicidade, devem ser evitados durante a gravidez. O valaciclovir é eficaz na prevenção da infecção por CMV em pacientes transplantados, é seguro na gravidez e atravessa a placenta com eficiência. Os investigadores conduziram um ensaio clínico aberto de fase II, não randomizado, para testar a eficácia do Valaciclovir em fetos infectados. Valaciclovir foi administrado a mulheres grávidas de fetos com pelo menos 1 característica ultrassonográfica não grave desde o diagnóstico pré-natal até o parto. Isso levou a 79% de recém-nascidos assintomáticos em comparação com 43% após a história natural da doença. No entanto, a eficácia do Valaciclovir parecia apenas parcial. Em primeiro lugar, o efeito antiviral foi parcial: embora a carga viral no sangue fetal tenha diminuído com o tratamento, 90% dos fetos tratados ainda apresentavam DNA de CMV detectável no sangue do cordão umbilical ao nascimento e todos apresentavam DNA de CMV detectável na saliva e urina neonatal. E em segundo lugar, a eficácia clínica não foi ótima, pois apenas 57% dos fetos com mais de 1 característica ultrassonográfica nasceram assintomáticos, sugerindo a menor eficácia do Valaciclovir nesses casos.

Os investigadores, portanto, analisaram novos medicamentos anti-CMV. Entre eles, apenas o Letermovir foi licenciado para prevenir a doença por CMV em pacientes transplantados em 2018 e estará disponível em 2019. Letermovir não é um inibidor de nucleotídeos e possui atividade anti-CMV específica. Em estudos de toxicidade pré-clínica, não foi genotóxico, não teratogênico e não prejudicou a fertilidade nas doses humanas recomendadas. Além disso, nenhuma preocupação específica surge de seu perfil de segurança em humanos. Ele controla a infecção e a doença por CMV em pacientes com transplante de medula óssea, alcançando a depuração da carga viral no sangue em 50-80% dos casos.

A hipótese dos investigadores é que o tratamento materno com Letermovir irá inibir a replicação do CMV fetal melhor do que o Valaciclovir em fetos infectados sintomáticos e levar a uma maior proporção de CMV PCR negativo no nascimento no sangue do cordão umbilical. Como a gravidade está amplamente relacionada à replicação viral, a eliminação da replicação viral é um desfecho substituto válido para o resultado clínico em casos tão raros e fenotipicamente variáveis

O principal objetivo dos investigadores é demonstrar que Letermovir administrado a mulheres portadoras de feto infectado por CMV após uma infecção materna no primeiro trimestre aumenta a proporção de neonatos com PCR negativo para CMV no sangue neonatal coletado no primeiro dia de vida ou no sangue do cordão umbilical em caso de interrupção da gravidez (TOP) em comparação com Valaciclovir. O endpoint primário é a proporção de CMV PCR negativo (<500 UI/ml) no sangue neonatal coletado no primeiro dia de vida ou no sangue do cordão umbilical no final da gravidez

O seguinte também será comparado entre os 2 braços: a proporção de recém-nascidos assintomáticos, o crescimento geral, a proporção de sequelas de longo prazo aos 2 anos de idade, a tolerância do tratamento para mães, fetos e recém-nascidos, a adesão materna a tratamento, a evolução das características ultrassonográficas entre o Dia 0 e a Semana 2, Semana 4 e Semana 6 de tratamento, as alterações nas características cerebrais e placentárias entre o Dia 0 e a Semana 6 de tratamento, usando ressonância magnética (MRI), o post-mortem exame em casos de interrupção médica da gravidez (TOP).